ALK陽性NSCLC腦轉移的治療策略

（優(yōu)選）ALK陽性NSCLC腦轉移的治療策略目前一頁\總數四十一頁\編于十點內容背景初治時腦轉移的治療治療過程中發(fā)生腦轉移的治療治療策略目前二頁\總數四十一頁\編于十點血腦屏障——

抗腫瘤藥物的阿喀琉斯之踵血腦屏障耐藥機制：1、內皮細胞P糖蛋白等MDR基因高表達，增加藥物排除2、內皮細胞排列緊密，藥物無法通過>98%的小分子藥物無法有效通過血腦屏障理論上100%的大分子藥物無法通過血腦屏障，但……WM.Pardrigde.NeuroRx,2005目前三頁\總數四十一頁\編于十點靶向藥物腦脊液/血漿藥物濃度比值研究藥物血漿濃度腦脊液濃度腦/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.0026JackmanDM,etal.JClinOncol2006;.2.YangH.TargetedOncology.2014；3.CostaDB,etal.JClinOncol2011;29:e443-5.克唑替尼IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRASG12S)H3255(EGFRL858R)HCC827(EGFRdelE746_A750)H3122(EML4-ALKE13A20)克唑替尼(μM)細胞存活率(%)目前四頁\總數四十一頁\編于十點PingYang,etal.JThoracOncol.2012;7:90–97ALK陽性NSCLC患者易發(fā)生腦、肝轉移ALK陽性NSCLC易發(fā)生腦轉移目前五頁\總數四十一頁\編于十點內容背景初治時腦轉移的治療治療過程中發(fā)生腦轉移的治療治療策略目前六頁\總數四十一頁\編于十點ALK陽性NSCLC克唑替尼治療前

存在腦轉移目前七頁\總數四十一頁\編于十點MO07.02PROFILE1005、PROFILE1007：

克唑替尼用于晚期ALK重排非小細胞肺癌

腦轉移患者的臨床經驗目的：

回顧性研究PROFILE1005和1007中ALK陽性腦轉移患者經過克唑替尼治療療效研究終點：1.治療12周顱內和全身DCR2.無疾病進展生存期（PFS）1.KimD-W,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.)(abstr.7533);2.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385–2394.目前八頁\總數四十一頁\編于十點PROFILE1005、PROFILE1007研究中

888例可評估患者基線特征臨床特征未治療腦轉移（n=109)曾治療腦轉移（n=166)無腦轉移（n=613)中位年齡，年齡（范圍）48(22-77)48(19-81)54(24-83)性別，n(%)男性46(42)73(44)264(43)種族，n(%)亞洲人76(70)90(54)231(38)白人31(28)71(43)356(58)其他2(2)5(3)26(4)吸煙史，n(%)從未吸煙70(64)107(64)408(67)曾經吸煙32(29)53(32)184(30)現在吸煙7(6)6(4)21(3)組織學，n(%)腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存質量評分n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病進展，n(%)局部進展6(6)8(5)49(8)轉移103(94)158(95)564(92)腦轉移部位分類，n(%)目標病灶9(8)9(5)NA目標和非目標病灶13(12)9(5)NA非目標病灶87(80)148(89)NAECOGPS,EasternCooperativeOncologGroupperformancestatus;NA,notapplicable目前九頁\總數四十一頁\編于十點克唑替尼對基線有/無腦轉移（BM）患者的

抗腫瘤活性未治療腦轉移（n=109)

n結果曾治療腦轉移（n=166)n結果無腦轉移（n=613)n結果12周疾病控制率，%（95%CI）顱內10956(46-66)16662(54-70)NA全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客觀緩解率，%（95%CI）顱內1097(3-14)1667(4-12)NA腦轉移目標病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至腫瘤緩解期（范圍）a，周顱內86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位緩解持續(xù)時間b（范圍）a，周顱內826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身無進展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)目前十頁\總數四十一頁\編于十點DCR以SD為主目前十一頁\總數四十一頁\編于十點克唑替尼治療后腦轉移灶完全緩解病例使用克唑替尼前克唑替尼250mg每天兩次治療6周后該腦轉移（分類為目標病灶）患者曾化療和姑息性顱內放射治療。治療6周后病灶完全緩解，并維持54周直至數據終止（courtesyofJ-YHan,NationalCancerCenter,Goyang,SouthKorea）

目前十二頁\總數四十一頁\編于十點PROFILE1014研究設計主要入組標準FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復發(fā)或轉移性非鱗NSCLC無既往系統性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測量經治療穩(wěn)定的腦轉移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個周期

(N=171)研究終點主要終點PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點ORROS安全性

患者生活質量報告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機分組

疾病進展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實驗室檢測，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人

vs.非亞洲人，腦轉移

（有vs.無）cIRR審核b

研究時間：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77目前十三頁\總數四十一頁\編于十點整體人群及基線時有/無腦轉移的系統療效

?PFSandORRa基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機入組時，伴有腦轉移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test克唑替尼顯著提高ITT人群、基線時有/無腦轉移人群的疾病有效緩解率目前十四頁\總數四十一頁\編于十點整體人群及基線時有/無腦轉移的系統療效

-PFSandORRa基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機入組時，伴有腦轉移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2testHR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼顯著降低ITT人群、基線時有/無腦轉移人群的疾病進展風險目前十五頁\總數四十一頁\編于十點整體人群及基線時有/無腦轉移的顱內療效

?PFSNR,notreached;atimefromrandomizationtofirstdocumentationofintracranialtumorprogressionbyIRR;btwo-sidedlog-ranktestCriz

(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.19?1.07)Pb0.063基線時有腦轉移基線時無腦轉移51015253526159773103020100000132131Time(months)939256323311203711000Probabilityofnoprogression(%)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk5101525353020Probabilityofnoprogression(%)0100806040200Criz

(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.33?1.45)Pb0.323目前十六頁\總數四十一頁\編于十點結論克唑替尼是ALK陽性NSCLC腦轉移患者的標準治療克唑替尼治療ALK（+）NSCLC腦轉移為什么有效？目前十七頁\總數四十一頁\編于十點內容背景初治時腦轉移的治療治療過程中發(fā)生腦轉移的治療治療策略目前十八頁\總數四十一頁\編于十點ALK陽性NSCLC克唑替尼治療后

出現腦轉移目前十九頁\總數四十一頁\編于十點回顧性分析放療+克唑替尼治療后持續(xù)克唑替尼治療孤立性CNS進展的ALK重排陽性NSCLC患者21例患者中，7例出現單發(fā)腦轉移進展患者持續(xù)接受克唑替尼治療至少4個月而沒有出現疾病進展其中1例患者在后續(xù)的克唑替尼治療期間出現復發(fā)的孤立性CNS失敗，但在再次接受放療后重新使用克唑替尼治療至少8.5個月日本經驗TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.目前二十頁\總數四十一頁\編于十點腦轉移病灶的克唑替尼治療療效研究結論：對于CNS轉移病灶控制良好的孤立性CNS進展的ALK重排NSCLC患者，放療后持續(xù)克唑替尼治療可作為治療選擇之一TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.患者首次療效首次PFS(月)首次PD部位CNS失敗類型CNS轉移的治療第二次PFS(月)第二次PD部位第三次治療的PFS(月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2(正進行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生長SRT11.0CNS8.5(正進行)6PR11.0CNS重生長SRT7.5(正進行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1(正進行)8PD1.6CNS新病灶無目前二十一頁\總數四十一頁\編于十點歐美經驗AndrewJ,etal.JThoracOncol.2012December;7(12):1807–1814.目前二十二頁\總數四十一頁\編于十點目前二十三頁\總數四十一頁\編于十點2015NCCNALK陽性NSCLC中新增

腦轉移PD后治療目前二十四頁\總數四十一頁\編于十點最新的報道：ALK+NSCLC腦轉移的

生存和預后因素JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.回顧6個中心90例ALK陽性的腦轉移患者，其中84例接受過放療（SRS和/或WBRT)，86例接受過克唑替尼，41例接受過第二代TKI。研究終點：OS，顱內PFS(iPFS)，利用COX模型的預后因素分析目前二十五頁\總數四十一頁\編于十點總生存期和顱內無進展生存期m-OS=49.5m

(29.0—notreach)顱內PFS=11.9m(10.1—18.2m)JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十六頁\總數四十一頁\編于十點顱外病灶轉移或患者KPS評分對療效影響伴有顱外遠處轉移的患者，生存期顯著縮短（32.6mvs.notreach,p=0.003）KPS評分是OS的強預測因素，KPS90-100，OS：54.8mKPS70-80，OS：27.8mKPS<70,OS：3.5m(p<0.001)JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十七頁\總數四十一頁\編于十點顱內病灶數量或TKI治療時機對療效的影響診斷時顱內病灶數量與長期生存未見顯著相關在使用TKI前即出現腦轉移的患者，生存期較接受TKI治療過程中出現腦轉移的患者更長JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十八頁\總數四十一頁\編于十點腦轉移未治療接受過腦轉移治療中位顱內TTP=7months中位全身TTP=12.5months中位顱內TTP=13.2months中位全身TTP=14.0months此項研究中的發(fā)現與PROFILE1005/1007的結論一致接受過局部治療的腦轉移患者，顱內病灶PFS可達13.2月JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十九頁\總數四十一頁\編于十點不同類型放療對腦轉移生存沒有顯著區(qū)別OSiPFSJohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前三十頁\總數四十一頁\編于十點Alectinib治療克唑替尼耐藥后的腦轉移Alectinib（600mgBID）可測量病灶（n=16）可測量和不可測量病灶（n=52）緩解患者（ORR，%）12（75.0）21(40.4)[95%CI][47.6;92.7][27.0;54.9]

完全緩解，n(%)4(25.0)13(25.0)Non-CR/non-PD4(25.0)30(57.7)*缺失或不可評估0(0.0)1(1.9)DCR，n(%)16(100.0)46(88.5)[95%CI][79.4;100.0][76.6;95.6]中位DOR，月（95%CI）11.1[5.8;11.1]11.1[10.8;NE]*包括只在具有可測量病灶患者中觀察到的PRCNSORR瀑布圖Shaw,etal.2015WCLCAbstract1261.自基線直徑減少(最大值)(%)患者CR(n=4SD(n=4)PR(n=8)10-40-50-70-80-100503040200-1 0-30-20-60-90目前三十一頁\總數四十一頁\編于十點CNSORR（根據既往放療情況）所有CNS轉移的患者*（n=52）Alectinib（600mgBID）既往接受過放療（n=34）既往未接受過放療（n=18）緩解患者（ORR，%）9（26.5）12(66.7)[95%CI][12.9;44.4][41.0;86.7]

完全緩解，n（%）3(8.8)10(55.6)

部分緩解，n（%）6(17.6)2(11.1)疾病穩(wěn)定，n（%）20(58.8)5(27.8)

疾病進展，n（%）4(11.8)1(5.6)

缺失或不可評估，n（%）1(2.9）—*包括可測量病灶和不可測量病灶Shaw,etal.2015WCLCAbstract1261.目前三十二頁\總數四十一頁\編于十點三代ALK/ROS1TKI：lorlatinib(PF-06463922)

在晚期A