CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物月日

（優(yōu)選）CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物月日目前一頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)治療SHPT的主要藥物磷結(jié)合劑：碳酸鈣、醋酸鈣、司維拉姆、碳酸鑭活性維生素D:

阿法骨化醇骨化三醇帕立骨化醇CaSR:西那卡塞目前二頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)磷結(jié)合劑的選用磷結(jié)合劑的選擇基于：血鈣及PTH水平；是否存在無動(dòng)力性骨病和/或血管鈣化；藥物的作用效果及其副作用?？刂蒲资锹阅I臟病SHPT早期治療的核心。鈣、磷達(dá)標(biāo)是治療CKD患者SHPT的先決條件。目前三頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)含鈣磷結(jié)合劑：碳酸鈣醋酸鈣降磷機(jī)制：Ca2++HPO42-=CaHPO4鈣的吸收使血鈣上升，促使鈣磷在骨外組織沉淀，也使血磷下降；同時(shí)血鈣上升使PTH分泌降低，減少了骨磷釋放入血。許多臨床資料證明，鈣制劑并不能使血磷得到長(zhǎng)期的滿意控制。研究發(fā)現(xiàn)，用鈣鹽治療的第一年，血磷和Ca×P下降，但在第二年會(huì)有明顯上升；其中部分病人出現(xiàn)血管和軟組織鈣化。

目前四頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)含鈣磷結(jié)合劑：碳酸鈣醋酸鈣降磷機(jī)制及差別：Ca2++HPO42-=CaHPO4降血磷療效的差別:溶解度及溶解速率方面的差異。從理論上講，不論CaAc2還是CaCO3，只有解離出足夠的Ca2+才能結(jié)合更多的磷。解離的Ca2+越多，結(jié)合的磷也就越多，而Ca2+吸收的機(jī)會(huì)也越大。

目前五頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)含鈣磷結(jié)合劑：碳酸鈣醋酸鈣

CaCO3:鈣40%，在胃酸性環(huán)境中易溶解（抗酸劑）,

每克CaCO3大約結(jié)合39mg磷。

CaAc2:鈣25%，在酸性和堿性環(huán)境中均能溶解，在腸道PH環(huán)境中能充分解離。每克CaAc2大約結(jié)合45mg磷。磷的吸收主要在PH較高的腸道中進(jìn)行，對(duì)胃酸缺乏或使用抑酸劑的患者，CaAc2比CaCO3可能更為有效。目前六頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)含鈣磷結(jié)合劑：碳酸鈣醋酸鈣臨床研究結(jié)果認(rèn)為，用于治療CKD5D高磷血癥：

CaAc2在短期內(nèi)能更有效地降低血P和Ca×P，降磷能力優(yōu)于CaCO3（約2倍），高血鈣發(fā)生率低于CaCO3。CaAc2比CaCO3具有更好的短期療效和安全性。目前七頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)用法餐中或餐前10～15分鐘服用，劑量依據(jù)血磷水平調(diào)整。元素鈣攝入一般不應(yīng)超過1500mg/d（觀點(diǎn)）。主要ADR：輕中度胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘等。長(zhǎng)期使用可致血鈣升高，可過度抑制PTH分泌，導(dǎo)致低動(dòng)力性骨病，特別是在聯(lián)合使用活性VD制劑的情況下尤其如此，需監(jiān)測(cè)血鈣水平。含鈣磷結(jié)合劑：碳酸鈣醋酸鈣目前八頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)KDIGO指南建議四類患者限制含鈣磷結(jié)合劑使用KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.CKD3～5期伴高磷血癥的患者，出現(xiàn)下述情況應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑：目前九頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，咀嚼片，500mg/片。在上消化道的酸性環(huán)境下解離出La3+，與PO43-有高度親和力，形成不溶性沉淀排出體外。10磷結(jié)合劑-----碳酸鑭（500mg/片）研究認(rèn)為，碳酸鑭與磷結(jié)合的最佳pH值為3-5，在pH1～7范圍內(nèi)仍具有較高的磷結(jié)合能力，胃、十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合。被認(rèn)為是目前上市品種最具競(jìng)爭(zhēng)力的磷結(jié)合劑。（聚苯乙烯磺酸鑭，磷結(jié)合力更強(qiáng)，數(shù)十倍，臨床研究少）La3++PO43-=LaPO4目前十頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)臨床研究顯示：碳酸鑭與鈣劑的降血磷作用相似，但前者能顯著降低血Ca及Ca×P水平，能顯著延緩主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展。可降低血FGF-23水平，有益于減少FGF-23相關(guān)心血管并發(fā)癥，改善透析患者腎性骨病。起效快，1～2周內(nèi)即可顯著降低透析患者血磷水平。長(zhǎng)期治療療效持久穩(wěn)定(碳酸鑭治療3年可使69%的患者血磷達(dá)標(biāo)).磷結(jié)合劑----碳酸鑭（500mg/片）藥理作用：目前十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)：

極少在胃腸道吸收，對(duì)使用長(zhǎng)達(dá)6年的患者進(jìn)行隨訪，腎功能障礙并不會(huì)導(dǎo)致鑭在體內(nèi)積聚。與枸櫞酸、地高辛、美托洛爾、華法林等藥物同時(shí)服用無相互影響?？诜盟帲和耆浪楹笈c食物同時(shí)服用或餐后立即服用，請(qǐng)勿整片吞服。磷結(jié)合劑----碳酸鑭（500mg/片）目前十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)監(jiān)測(cè)血磷，每2～3周逐漸調(diào)整使用劑量，多數(shù)患者1.5～3g/d能有效控制血磷。最常見的不良事件：胃腸道反應(yīng)，其中惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別為37%、27%和24%。13磷結(jié)合劑-----碳酸鑭（500mg/片）血磷水平藥物劑量日最大劑量3g（6片）。1.78＜P＜2.42mmol/L250mg，tidP＞2.42mmol/L500mg，tid初始劑量推薦：目前十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）

藥理作用：主要成分為鹽酸/碳酸多聚丙烯酰胺，高度親水性，屬陰離子交換樹脂。（1998/2007）口服后在胃腸道內(nèi)膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠。在小腸內(nèi)質(zhì)子化后，通過離子鍵和氫鍵的作用與磷酸根結(jié)合，在胃腸道不被吸收而隨糞便排出。胃酸抑制劑不降低磷結(jié)合效率。目前十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)作用特點(diǎn)：臨床研究顯示：司維拉姆能顯著降低血P及Ca×P；同時(shí)也能降低總膽固醇、低密度脂蛋白、尿酸；對(duì)甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白無明顯影響；不升高血Ca；延緩血管鈣化進(jìn)展（118個(gè)月，CaCO3）。磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）

臨床研究顯示：碳酸司維拉姆治療２w后，血磷和血清Ca×P即出現(xiàn)明顯下降。

目前十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)隨餐或餐后立即服用。推薦的起始劑量為0.8g～1.6g，tid,劑量調(diào)整須監(jiān)測(cè)患者血清磷水平，劑量調(diào)整的間隔為2～4周，每次劑量調(diào)整范圍為0.8g之內(nèi)；本品不推薦用于18歲以下的兒童。血磷水平藥物劑量每次最大劑量為2.4g（3片），每日最大劑量為7.2g（9片）。1.78＜P＜2.42mmol/L800mg，tidP≥2.42mmol/L1600mg，tid磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）目前十六頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)不良反應(yīng)：

消化不良、便秘、腹脹、惡心、嘔吐、瘙癢，長(zhǎng)期大劑量使用可抑制Vit.A、D、E、K吸收。Meta分析顯示，胃腸道不良事件發(fā)生率高于鈣鹽。磷結(jié)合力較弱，藥片負(fù)荷量大。鹽酸司維拉姆可致HCO3-（潛在酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，可能與含鹽酸有關(guān)）。碳酸司維拉姆能夠改善酸堿平衡。磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）目前十七頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)甲狀旁腺細(xì)胞膜表面調(diào)控PTH合成分泌的受體。

VDR：主要影響PTH基因轉(zhuǎn)錄、合成。CaSR：調(diào)節(jié)PTH分泌、基因轉(zhuǎn)錄、甲狀旁腺細(xì)胞增殖。擬鈣劑---鈣敏感受體激動(dòng)劑目前十八頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)西那卡塞和活性VitD作用機(jī)制不同VD制劑西那卡塞抑制鈣敏感受體PTH生物合成PTH分泌通過VDR抑制PTH的合成血液PTH水平的降低需要數(shù)天血液PTH水平的降低需要幾分鐘通過鈣敏感受體抑制PTH的分泌活性維生素D制劑西那卡塞模式圖甲狀旁腺細(xì)胞目前十九頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）K/DIGO指南，對(duì)于CKD5D患者：在使用傳統(tǒng)治療方法（糾正低血鈣、控制高血磷以及使用活性VitD）無法將iPTH控制在目標(biāo)范圍時(shí)，建議選用CaSR。2013年CKD-MBD診治指導(dǎo)：擬鈣劑的選擇條件：當(dāng)血清iPTH、血P高于目標(biāo)上限，經(jīng)降磷效果欠佳，血Ca＞2.5mmol/L，單用擬鈣劑。當(dāng)血清iPTH高于目標(biāo)范圍，血P正常，血Ca＞2.5mmol/L，單用擬鈣劑。當(dāng)血清iPTH高于目標(biāo)范圍，血P正常，血Ca2.1～2.5mmol/L，可以選擇擬鈣劑，或聯(lián)合VitD，但應(yīng)監(jiān)測(cè)血P、Ca。目前二十頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)西那卡塞藥理作用（1）直接激活甲狀旁腺細(xì)胞上的CaSR，模擬鈣效應(yīng)，抑制PTH分泌。（2）增加甲狀旁腺細(xì)胞CaSR對(duì)細(xì)胞外鈣離子的敏感性。（3）上調(diào)甲狀旁腺CaSR和VDR表達(dá)，從而增強(qiáng)Ca2+和活性維生素D介導(dǎo)的抑制PTH作用。（4）抑制甲狀旁腺增生，調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖周期，從而影響甲狀旁腺腺體的體積。

鹽酸西那卡塞也被稱為“藥物性甲狀旁腺切除”。擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）目前二十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用：與食物同服可使西那卡塞血藥濃度大幅度升高。與高脂肪食物同服：其Cmax和AUC分別增加82％和68％。與低脂肪食物同服：其Cmax和AUC分別增加65％和50％。連續(xù)給藥7d血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。中度及重度肝功能不全患者的AUC分別升高2.4倍和4.2倍，t1/2

延長(zhǎng)33％和70％。由于高血漿蛋白結(jié)合率（約94-97%），很難通過透析去除。

擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）目前二十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用：本品經(jīng)CYP3A4

和CYP1A2

途徑代謝，代謝產(chǎn)物約80%經(jīng)腎臟排泄。CYP3A4抑制劑酮康唑可使西那卡塞濃度翻倍（克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、伊曲康唑）。吸煙可誘導(dǎo)CYP1A2

介導(dǎo)的代謝途徑，可能會(huì)導(dǎo)致西那卡塞血藥濃度降低。

擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）目前二十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用：

西那卡塞為CYP2D6的強(qiáng)抑制劑，可使阿米替林吸收量增加20%。主要被CYP2D6代謝的藥物：氯丙嗪、多塞平、氟西汀、帕羅西汀、利培酮、舍曲林、文拉法辛、氯苯那敏、美托洛爾、普萘洛爾、甲氧氯普胺、普羅帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬等。擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）目前二十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)用法用量：

用于CKD5D患者繼發(fā)甲旁亢時(shí)：建議與食物同服或餐后短時(shí)間內(nèi)服用，劑量應(yīng)個(gè)體化。推薦起始劑量為每日1次，每次25mg，1周內(nèi)檢測(cè)血Ca和血P水平，1～4周檢測(cè)PTH水平。為了判斷本品的療效和安全性，最好在服藥前測(cè)定PTH。滴定劑量25mg，劑量調(diào)整的時(shí)間不少于2～4周?；颊逷TH濃度應(yīng)控制在150～300pg/ml。維持期每月測(cè)定一次PTH。擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）目前二十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)西那卡塞應(yīng)用注意事項(xiàng)由于本品具有降血清鈣(Ca)的作用，治療開始時(shí)血Ca大致應(yīng)在2.2mmol/L以上,

血Ca值≤2.1mmol/L不要增加劑量（必要時(shí)減量）；

血Ca值＜1.9mmol/L須停藥，考慮加用鈣劑或VitD制劑，并應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查,目前二十六頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)西那卡塞不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)：嚴(yán)重不良反應(yīng)：

QT間期延長(zhǎng)（5.8％）（可能由低血鈣所致）肌痙攣、癲癇（可能由低血鈣所致）消化道出血、消化道潰瘍。

惡心

嘔吐（21.6％）胃部不適（18.7％）食欲不振（9.8％）腹脹（5.9％）等。目前二十七頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)來源：SchaeferRM，臨床腎病學(xué)70：1262008西那卡塞最易發(fā)生惡心嘔吐（21周）的給藥時(shí)間（n=620*）*49例患者未提供最易發(fā)生惡心嘔吐的給藥時(shí)間西那卡塞給藥時(shí)間惡心嘔吐西那卡塞停藥午前（n=185）37%24%3.2%中午至下午6點(diǎn)（n=279）33%25%3.2%下午6點(diǎn)以后（n=157）21%15%0.6%措施：應(yīng)對(duì)安全顧慮（胃腸道事件）目前二十八頁\總數(shù)三十二頁\編于十一點(diǎn)非選擇性：阿法骨化醇、骨化三醇。選擇性：帕立骨化醇。SHPT---活性維生素D制劑由于機(jī)體VDR的作用靶點(diǎn)較多，很容易增加