藥科大生物藥劑學課件第六章-藥物排泄

藥科大生物藥劑學課件第六章-藥物排泄第一頁，共40頁。第六章藥物排泄

鄭春麗第二頁，共40頁。

概述藥物的腎排泄藥物的膽汁排泄藥物的其它途徑排泄主要內(nèi)容LOGO第三頁，共40頁。學習目標與基本要求掌握藥物排泄的定義與意義掌握藥物經(jīng)腎排泄的過程與機理；掌握腎清除率的概念和意義掌握的腎排泄的主要器官及腎臟的機構(gòu)與機理熟悉藥物的膽汁排泄和腸肝循環(huán)了解藥物其它途徑排泄的意義和作用LOGO第四頁，共40頁。Whathappenstoadrugafteritsadministration?

(“fateofadrug”)

AbsorptionDistributionMetabolismExcretionMetabolism+Excretion=EliminationLOGO第五頁，共40頁。

第一節(jié)概述定義：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。

Excretionisatransportprocedurewhichtheprototypedrug(orparentdrug)orothermetabolicproductsareexcretedthroughexcretionorganorsecretionorgan.

Principalorgans：Kidney，biliarysystem,lungs,intestines,lactealgland,salivaryglands,sweatglandsLOGO第六頁，共40頁。

第一節(jié)概述意義：與藥效、藥效維持時間及毒副作用密切相關(guān)

drugbodyout-of-bodyk2=0.01(k1=0.1)k2=0.03k2=0.1k2=0.3k2=1.0LOGO第七頁，共40頁。第二節(jié)藥物的腎排泄腎臟是最主要的排泄器官ThemajororganfortheexcretionofdrugsistheKIDNEY.腎臟的結(jié)構(gòu)

LOGO第八頁，共40頁。第一節(jié)藥物的腎排泄腎的基本功能單位是腎單位(100-150萬個）。Thefunctionalunitofthekidneyisthenephron.

LOGO第九頁，共40頁。腎單位功能腎小球濾過（glomerularfiltration

）腎小管分泌（tubularsecretion

）腎小管重吸收(tubularre-absorption

)LOGO第十頁，共40頁。腎單位功能尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收LOGO第十一頁，共40頁。一、腎小球濾過腎小球毛細血管內(nèi)血壓高，管壁上微孔較大（7-10nm），故除血球和蛋白質(zhì)外的一般物質(zhì)均可濾過。

Intheglomerularallmoleculesoflowmolecularweightarefilteredoutoftheblood.Mostdrugsarereadilyfilteredfromthebloodunlesstheyaretightlyboundtolargemoleculessuchasplasmaproteinorhavebeenincorporatedintoredbloodcells.

與蛋白結(jié)合的藥物不能濾過!

LOGO第十二頁，共40頁。LOGO第十三頁，共40頁。一、腎小球濾過腎小球濾過率（theglomerularfiltrationrate，GFR）定義：每分鐘腎小球濾過血漿的體積數(shù)。表示腎小球濾過作用的大小測定方法：間接測定菊粉(inulin)

Inulinisreadilyfilteredintheglomerular,andisnotsubjecttotubularsecretionorre-absorption.ThusinulinclearanceisequaltotheGFR.LOGO第十四頁，共40頁。腎小球濾過率GFR有性別和種族差異

正常成年男子：125ml/min疾病造成腎功能不全時，GFR↓GFR用于推測各種物質(zhì)在腎單位中的變化腎清除率=GFR→只有腎小球濾過；腎清除率<GFR→有一部分被重吸收；腎清除率>GFR→有一部分由腎小管分泌；LOGO第十五頁，共40頁。二、腎小管重吸收定義：溶解于血漿中的機體必需成分及藥物經(jīng)腎小球濾過后在腎小管中被重吸收進入血液的現(xiàn)象。

Drugswhicharepresentintheglomerularfiltratecanbereabsorbedinthetubules.機體必須成分和藥物重吸收情況

腎小管重吸收有一定的限度！葡萄糖

LOGO第十六頁，共40頁。重吸收機制主動重吸收（activereabsorption)：內(nèi)源性物質(zhì)（維生素、電解質(zhì)、糖及氨基酸）被動重吸收(passivereabsorption)：水和外源性物質(zhì)（藥物）LOGO第十七頁，共40頁。影響藥物重吸收的因素藥物的脂溶性（drug

liposolubility）尿液的pH和藥物的pKa（urinepHanddrugpKa）尿量（urinevolume）LOGO第十八頁，共40頁。（一）藥物的脂溶性脂溶性大有利于藥物重吸收

Themembraneisreadilypermeabletolipidssofilteredlipidsolublesubstancesareextensivelyreabsorbed.highlipid-soluble,lowerpolar,unionizeddrugeasytoreabsorbhighwater–soluble,highpolar,ionizeddruguneasytoreabsorb大多數(shù)藥物代謝后，水溶性↑，重吸收↓，有利于清除LOGO第十九頁，共40頁。（二）尿液的pH和藥物的pKa尿液pH近曲小管中液體的pH值和血漿中的pH值相同（7.4)遠曲小管中液體的pH值與相同（4.5~8.0)遠曲小管尿液和血液之間有一個大的pH梯度pH分配理論（Henderson-Hasselbalch公式）

——acidicurinealkalinedrugseliminatedaciddrugsreabsorbed——alkalineurineaciddrugseliminatedalkalinedrugsreabsorbedLOGO第二十頁，共40頁。LOGO第二十一頁，共40頁。（三）尿量藥物重吸收速率方程：K:一級排泄速度常數(shù)U:腎小管內(nèi)藥物濃度du/dt:藥物重吸收速率尿量↑，U↓,du/dt↓,重吸收量↓；尿量↓，U↑,du/dt↑,重吸收量↑；LOGO第二十二頁，共40頁。（三）尿量臨床應(yīng)用強迫利尿：通過增加液體攝入或合并應(yīng)用甘露醇等利尿劑，以增加尿量而促進某些藥物排泄。

目的：某些因藥物過量而中毒的患者解毒

前提：藥物的主要排泄途徑是腎排泄強迫利尿同時控制尿液pH

對于弱酸或弱堿性藥物而言LOGO第二十三頁，共40頁。三、腎小管分泌腎小管分泌：藥物從血管一側(cè)通過上皮細胞側(cè)底膜攝入細胞，再從細胞內(nèi)通過刷狀膜向管腔一側(cè)流出。特征：requiresacarrierandasupplyofenergytransportsfromlowconcentrationtohighconcentrationexistscompetitiveinhibitionexistssaturationphenomenontherateofplasmaproteinbindingdon’teffectstherateofdrugsecretion.LOGO第二十四頁，共40頁。

三、腎小管分泌分泌機制有機酸陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（磺胺類、馬尿酸類等）存在競爭性抑制,丙磺舒對大多數(shù)有機酸是抑制劑。有機堿陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（嗎啡等）P-糖蛋白(若丹明、地高辛等）腎小管上皮細胞上的P－糖蛋白將藥物從基底膜轉(zhuǎn)運到頂側(cè)膜，這種藥泵機制促進藥物向小管液中轉(zhuǎn)運，藥物的排泄↑LOGO第二十五頁，共40頁。四、腎清除率（renalclearance,Clr)定義：在單位時間內(nèi)，腎將血漿中所含某物質(zhì)完全清除的血漿體積數(shù)Clr（ml/min).

公式：Clr=U×VP腎小管再吸收腎小管分泌腎小球濾過尿排泄LOGO第二十六頁，共40頁。四、腎清除率（renalclearance,Clr)推測藥物的排泄機制

thedrugfilteredbutnotsecretedorreabsorbed,Clr=120ml/minIfClr<120ml/minatleasttwoprocessesareinoperation,glomerularfiltrationandtubularre-absorption.IfClr>120ml/mintubularsecretionmustbecontributingtotheeliminationprocessLOGO第二十七頁，共40頁。血液透析（Hemodialysis）血液透析又稱“人工腎”治療，用于腎功能衰竭時從病人血液中人為地將廢物透析出來，是腎衰病人進行藥物排泄的重要途徑。

Hemodialysisor`artificialkidney'therapyisusedinrenalfailuretoremovetoxicwastematerialnormallyremovedbythekidneys,fromthepatient'sblood.LOGO第二十八頁，共40頁。血液透析（Hemodialysis）LOGO第二十九頁，共40頁。血液透析（Hemodialysis）該技術(shù)對于符合下列條件的藥物具有重要意義：1)goodwatersolubility;2)nottightlyboundtoplasmaprotein;3)smaller(<500)molecularweight;4)asmallapparentvolumeofdistribution.

LOGO第三十頁，共40頁。第三節(jié)藥物的膽汁排泄腎外排泄定義：藥物除從腎臟排泄外，也可從腎以外途徑排泄，這些排泄統(tǒng)稱為腎外排泄（Extrarenalexcretion）包括膽汁、消化道、乳腺、汗腺及肺排泄等。膽汁排泄（BiliaryExcretion）是腎外排泄中最主要的一種途徑。維生素A、D、E、B12、性激素、甲狀腺素及其代謝物，某些藥物及食品附加劑腸肝循環(huán)使得膽汁排泄重要！LOGO第三十一頁，共40頁。第三節(jié)藥物的膽汁排泄膽汁排放途徑:肝細胞分泌膽汁→毛細膽管→小葉間膽管→左右膽管→肝總管膽總管肝胰壺腹→十二指腸乳頭→十二指腸腸腔膽囊管胰管

膽囊LOGO第三十二頁，共40頁。膽汁排泄的機制被動轉(zhuǎn)運（

passivetransport）

mannitol,sucrose,inulin主動轉(zhuǎn)運（activetransport)penicillins，cardiacglycoside

特點：存在飽和現(xiàn)象；能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；屬于同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的藥物，相互間存在競爭性抑制受代謝抑制劑的抑制LOGO第三十三頁，共40頁。腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）定義：膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中被重新吸收返回肝門靜脈，并經(jīng)肝臟重新進入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。

Numerousdrugsundergoeliminationviathebileintheunchangedorconjugatedform.DrugseliminatedinthebileareavailableforabsorptionintheGItract.如膽汁排泄量多,藥物體內(nèi)停留時間明顯延長LOGO第三十四頁，共40頁。腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）典型藥物:己烯雌酚、洋地黃毒苷、氨芐青霉素、卡馬西平、氯霉素、吲哚美辛、螺內(nèi)酯等。

LOGO第三十五頁，共40頁。腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）雙峰現(xiàn)象(doublehumpphenomenon)：因腸肝循環(huán)可出現(xiàn)第二個血濃高峰或尿排泄高峰。

LOGO第三十六頁，共40頁。腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）膽汁引流法

目的：了解藥物經(jīng)腸肝循環(huán)被重吸收的大致量。方法：A狗按10mg/kg靜脈投予14C-吲哚美辛，然后將其膽汁直接引流入B狗的十二指腸內(nèi)，結(jié)果在引流8h后，B狗的膽汁中檢出相當于投予A狗總量56%的放射活性，其血液中也存在明顯的放射活性，故可