重慶市臨檢中心 李登舉-如何診治獲得性出血性疾病

2019/3/18如何診治獲得性出血性疾??？華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院血液科

李登舉內(nèi)容診斷理念診斷原則診斷思路診斷篩查步驟診治實戰(zhàn)病例12019/3/18如何診治獲得性出血性疾??？出凝血疾病診斷的困難性

沒有假設(shè)——想不到基礎(chǔ)知識掌握不到位

假設(shè)困難——沒想到破解困境之法臨床思維混亂

假設(shè)正確——想到?jīng)]做到技術(shù)特性限制理論+實戰(zhàn)理論篇422019/3/181.

診斷理念Everycontact

leaves

atrace！法學鼻祖：Edmond

Locard，1877-1966羅卡定律：

凡有接觸，必留痕跡問題找不到？——不應該！病因只有在沒有找到、研究、理解它時，才會無奈的假設(shè)它不存在！2.

診斷原則先易后難；先普通后特殊；先常見病，后少見及罕見病大致分類（血管、血小板、凝血、其他）數(shù)量異常質(zhì)量缺陷是否出血性疾病獲得性先天性或遺傳性最常見的仍然是獲得性出血性疾病32019/3/183.

診斷篩查步驟Step1:

Plateletproblem?Thrombocytopeniaor

a

plateletfunctionaldefectStep2:

Single

factordeficiency?Factor

VII,

VIII,IX,X,

V,

XI,fibrinogenStep3:

Multiple

factor

deficiency?VitaminKdeficiency,liverdisease,

warfarinStep4:

Circulating

anticoagulant?Heparin,factor

VIIIorIX

antibody,lupusanticoagulantStep5:

Consumptive

coagulopathy?TTP,

HUS,

vasculitis,

sepsis,

obstetrical

complication,

trauma,liverdisease4.

診治思路1.先定位：皮膚粘膜/內(nèi)臟2.再定性：血管、血小板、還是凝血/纖溶3.學會辨識真假：任何一個檢查必須結(jié)合臨床辨別4.善于掌控平衡：充分把握平衡藝術(shù)，無脫靶、無誤傷。42019/3/18實戰(zhàn)篇9病例152019/3/18失血性貧血/失血性休克先定位：62019/3/18先定位：13再定性：凝血因子血小板血管72019/3/18實驗室檢查：患者的纖維蛋白原正常82019/3/18二期止血缺陷篩選試驗PTAPTT常見疾病正常延長正常正常因子ⅩⅢ缺乏癥因子Ⅶ缺乏癥正常延長血友病、因子Ⅺ缺乏癥、血循環(huán)中有凝血因子抗體存在；DIC；肝臟疾病延長延長FX、FⅤ、凝血酶原和纖維蛋白原缺乏癥。肝素治療(APTT延長為主）；口服抗凝劑治療（PT延長為主）近期因房顫、腦梗塞開始服用華法林口服抗凝治療60片常規(guī)用量，每日1-3片92019/3/18診斷1.

維生素K缺乏癥（華法令過量導致）2.

失血性休克3.

多器官功能衰竭病例1診治體會：先定位：腹腔出血再定性：凝血異常維生素K缺乏癥定位定性真的這么容易嗎？20102019/3/18病例2

皮膚瘀斑之謎83歲男性患者，因“右上肢瘀斑10天”就診，查凝血功能正常，血小板計數(shù)正常，風濕全套正常。2122112019/3/18血小板聚集功能受到多種因素干擾藥物因素是我們最優(yōu)先要考慮的因素！23從該病例我們能學習到什么呢？癥狀性誤導：隱匿性出血性疾病常被誤診為IDA或骨髓衰竭性疾??！質(zhì)量漠視：我們對凝血因子和血小板的數(shù)量關(guān)注，但常常漠視質(zhì)量的影響！24122019/3/18反復牙齦出血之謎？她為何反復牙齦出血？血小板也不是很低呀！132019/3/18她為何反復牙齦出血？骨髓造血正常呀！她為何反復牙齦出血？凝血也正常142019/3/18她為何反復牙齦出血？血小板血管那是啥原因呢？SLE導致的血管炎，引起黏膜損害以及血小板減少雙重因素是該患者牙齦出血的原因152019/3/18從該病例我們能學習到什么呢？慣性思維、習慣性側(cè)重：臨床出血問題首先追責血小板和凝血功能，忽視了血管因素在暗中做崇。31如何處理臨床遇到的出凝血問題學會辨識真假32162019/3/18出凝血指標檢測異常背后的陷阱治療誤區(qū)33病例4凝血異常之謎41歲男性患者，因“雙下肢疼痛伴麻木3年”入院，查MRI提示骶管囊腫。血小板和肝功能正常。無皮膚粘膜瘀點和瘀斑。34172019/3/18凝血異常之謎TT檢測原理

受檢血漿中加人“標準化”凝血酶溶液，在凝血酶作用下，F(xiàn)bg轉(zhuǎn)變?yōu)镕b,使血漿凝固所需的時間。重點是檢測Fbg含量或質(zhì)量。生化試管有肝素抗凝劑，PICC管部分患者用肝素液封管35凝血異常之謎復查36182019/3/18重視止血各因素之間的協(xié)作關(guān)系凝血反應的所有步驟均需在磷脂表面進行，血小板是凝血反應得以順利進行的重要場所Miletich

等

(1977,

1978)證實每個PLT有大約200個特異性高親和力FXa結(jié)合區(qū)。結(jié)合與PLT表面的FXa比游離的FXa活性高30萬倍，且不受抗凝血酶滅活。?Miletich,

J.

P.,

Jackson,

C.

M.,

Majerus,

P.

W.

Interactionof

coagulationfactor

Xawithhuman

platelets.

Proc.Nat.

Acad.

Sci.74:4033-4036,

1977.[]?Miletich,

J.

P.,

Jackson,

C.

M.,

Majerus,

P.

W.

Propertiesof

thefactor

Xa

binding

siteon

human

platelets.

J.Biol.Chem.

253:6908-6916,

1978.病例5（會診病例）192019/3/18病例5（會診病例）Fbg

1.19g/LPLT

64X10^9/LTEG圖形提示：止血系統(tǒng)平衡被打破（會診病例）老年77歲Fbg

1.19g/LPLT

64X10^9/L腹腔巨大血腫202019/3/18從該病例我們能學習到什么呢？出血就是報火警警惕多種止血因素受損后疊加效應！“屋漏偏逢連夜雨,船遲又遇打頭風”！別忽略纖維蛋白原在止血中的重要地位！41纖維蛋白原是什么？

纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g），350kD的血漿糖蛋白，由肝細胞合成，是凝血酶原、纖溶酶及

FXIIIa的底物，體內(nèi)半衰期為3-5天42212019/3/18纖維蛋白原有啥作用？電鏡下纖維蛋白凝塊圖像1.參與凝血級聯(lián)：在凝血酶作用下，裂解為可溶性纖維蛋白單體，進而形成能夠攝入紅細胞進而形成血凝塊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；在Ca2+與ⅩⅢa因子作用下，進而提高凝塊的牢固程度并防止纖維蛋白溶解；纖維蛋白原的作用是什么？血小板無力癥聚集2.促進血小板聚集Fbg可以與血小板糖蛋白

IIb/IIIa受體結(jié)合，以促進血小板聚集，進一步促進交聯(lián)和血塊的穩(wěn)定性。222019/3/18Fg濃度/血小板數(shù)量與血塊強度的相關(guān)性機制圖血小板減少時，更多數(shù)量的纖維蛋白原可通過活化的血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合,導致凝塊強度增加。因此，血小板減少癥的患者維持纖維蛋白原水平至關(guān)重要。Anesth

Analg

2009;108:751–8纖維蛋白原檢測異常的臨床意義參考值

：

2～4g／L臨床意義I.增高:

糖尿病、AMI、急性感染、結(jié)締組織病、急性腎炎、灼傷、MM、休克、大手術(shù)后、妊高征、急性感染、惡性腫瘤等以及血栓前狀態(tài)。減低:

DIC、原發(fā)性纖溶癥、重癥肝炎和肝硬化\產(chǎn)后大出血及大手術(shù)、外傷出血等。血漿Fg含量測定方法按原理分為四類II.①功能測定法②物理化學測定法③免疫學方法④其他，包括血栓彈力圖掃描儀測定法232019/3/18警惕異常纖維蛋白原血癥病例6患者，女，31歲。因“反復皮膚瘀斑10余年，腹痛15天”入院。既往史：有反復左側(cè)黃體破裂病史10余年，2011年因“左側(cè)黃體破裂”行手術(shù)治療。5年前順產(chǎn)一子，有兩次人流史。入院體格檢查：右上肢見少許新鮮出血點。輔助檢查：WBC6.17*10^9/L，Hb128g/L，PLT280*10^9/L。病例6患者母親患者父親242019/3/18病例6PT衍生法：2.27g/L當PT測定完成時，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，其形成的濁度與FIB的含量成正比，因此無需另加任何試劑，即可由產(chǎn)生的濁度，用終點法或速率法算出FIB含量。TEG：3g/L通過活性檢測來計算，當異常Fbg仍可以發(fā)生聚集，只不過形成纖維蛋白凝塊時間延長，TEG法反應時間較長，不受干擾。纖維蛋白原的補充劑量

對于可疑因低Fg濃度及功能而導致的出血患者，起始補充1-2g，后續(xù)給藥劑量應取決于出血狀況、實驗室檢查及即時監(jiān)測結(jié)果

對于在外傷及手術(shù)患者中；Fg的給藥劑量可基于出血程度及最初的Fg濃度

初始劑量如果患者的纖維蛋白原水平未知，推薦劑量為每公斤體重靜脈注射70mg

后續(xù)劑量0.07×expectationvalueoffibrinogen

（g/L）×weight（Kg）HowIuse

fibrinogen

replacement

therapy

in

acquired

bleeding.

(Blood.

2015;125(9):1387-1393)Australian

Public

Assessment

Report

forHuman

Fibrinogen.

AusPAR

RiaSTAPHumanfibrinogen

CSLLimitedPM-2009-01838-3-4

Final13October

2010252019/3/18纖維蛋白原補充的目標水平1.

2013年后的歐洲創(chuàng)傷指南推薦纖維蛋白平＜1.5-2g/L，應補充纖維蛋白原。2.

2017膿毒癥并發(fā)DIC診治中國急診專家共識：DIC患者血漿FIB至少應維持在1.0～1.5

g/L3.

2015年ISTH關(guān)于癌癥相關(guān)的DIC的指南：Fg低于1.5g/l建議補充冷沉淀或Fg濃縮物（證據(jù)等級不高）4.

中國APL診療指南：輸注冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物和冰凍血漿維持Fg＞1.

50g/LJTrauma.2008;64(2,suppl):S79-S85.JThromb

Haemost.2007;5(2):266-273.1.

外傷患者Fbg濃縮物使用研究接受Fg濃縮物（中位劑量6g）及PCC治療的外傷患者能減少對血制品需求回顧性研究Transfusionintrauma:thromboelastometry-guidedcoagulationfactorconcentrate-basedtherapyversusstandardfreshfrozenplasma-basedtherapy

（CriticalCare2011,15:R83）262019/3/182.

心血管大手術(shù)患者Fbg濃縮物使用研究CPB術(shù)后血漿Fg水平可迅速下降34-32%，大量證據(jù)支持補充Fg是CPB患者防治出血的一線治療，不僅可以減少出血量，同時可以減少對血制品的要求一項針對1956例接受心臟手術(shù)患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，入院時Fg水平(cut-off值2.2g/l)是預測術(shù)后大出血的良好指標，OR值為1.69（1/0.59）進行CPB手術(shù)時，建議術(shù)中給予Fg濃縮物，中位劑量6-8g，使得FIBTEMMCF恢復至22mm左右（MCF正常范圍9-25mm

的上限）Prophylactic

fibrinogen

infusion

reduces

bleeding

after

coronary

artery

bypass

surgery.

Aprospective

randomised

pilot

study.

ThrombHaemost.

2009;102(1):137-144.Effects

ofFibrinogen

Concentrate

as

First-lineTherapy

during

MajorAortic

Replacement

Surgery.

Anesthesiology

2013;

118:40-503.

產(chǎn)后出血患者Fbg濃縮物使用研究纖維蛋白原是產(chǎn)后出血及嚴重產(chǎn)后的重要預測因子，AUC為0.75，cutoff值4.0g/l時，敏感性74%，特異性65%Thedecrease

of

fibrinogenis

an

early

predictoroftheseverityofpostpartum

hemorrhage.JThromb

Haemost.

2007;5(2):266-273.272019/3/183.

產(chǎn)后出血患者Fbg濃縮物使用研究圍產(chǎn)期患者，纖維蛋白原水平應達到

5-6g/L.纖維蛋白原＜2g/L是嚴重產(chǎn)后出血風險性增加的獨立相關(guān)因素Predictive

factors

ofadvanced

interventional

procedures

inamulticentresevere

postpartumhaemorrhage

study.

Intensive

Care

Med.

2011;37(11):1816-1825..3.

產(chǎn)后出血患者Fbg濃縮物使用研究早期應用纖維蛋白原濃縮物進可減少產(chǎn)后出血患者的血液制品的輸注所有血液制品輸注新鮮冰凍血漿冷沉淀P=0.0004P＜0.0001P＜0.0001322824201612840休克急救包

人纖維蛋白原休克急救包

人纖維蛋白原休克急救包人纖維蛋白原一項前瞻性臨床研究，納入42例接受休克急救包和51例接受人纖維蛋白原的產(chǎn)后大出血患者，評估產(chǎn)后大出血使用人纖維蛋白原濃縮物對血液制品輸注需求的影響。Mallaiah

S,etal.

Anaesthesia.

2015Feb;70(2):166-75.282019/3/184.

藥物相關(guān)性低纖維蛋白原血癥接受門冬酰胺酶治療的ALL患者中，低Fg血癥常見；低Fg血癥增加了出血風險，建議Fg濃縮物替代治療門冬酰胺酶促進天冬酰胺（Asparagine）分解為天冬氨酸和氨，使對天冬酰胺依賴的腫瘤細胞的增殖受抑，但因其本身具有阻礙蛋白合成的作用,故對蛋白合成豐富的肝臟、胰腺等器官功能產(chǎn)生較大影響Supplementation

of

fibrinogen

concentrate

inchildrenwithsevere

acquired

hypofibrinogenaemia

during

chemotherapy

for

acutelymphoblastic

leukaemia:

our

experience.

Blood

Transfus

2014;

12

Suppl1Asparaginase

pharmacology:

challengesstill

to

be

faced.

Cancer

Chemother

Pharmacol,2016Hunault-BergerM,et

al.Haematologica.

2008

Oct;93(10):1488-94.4.

藥物相關(guān)性低纖維蛋白原血癥

蛇毒血凝酶通過水解纖維蛋白原Aα鏈發(fā)揮止血作用，長期足量應用會持續(xù)消耗纖維蛋白原，導致血漿纖維蛋白原濃度降低。

每日給予2-4U蛇毒血凝酶，4-5d后血漿纖維蛋白原濃度可降低一半。

所報告的3

例患者應用蛇毒血凝酶前血漿纖維蛋白原濃度均正常，連續(xù)用藥1220

d后降至0.25g/L

以下，其中2

例出現(xiàn)嚴重出血。

停藥并輸注纖維蛋白原后血漿纖維蛋白原水平恢復正常、出血停止。292019/3/184.

藥物相關(guān)性低纖維蛋白原血癥替加環(huán)素相關(guān)生凝血障礙可在替加環(huán)素使后7天內(nèi)發(fā)生并在停用后7天內(nèi)恢復。使用替加環(huán)素時如果患者出現(xiàn)出血，建議定期監(jiān)測纖維蛋白原和INR。延申問題：輸注人Fbg制劑止血的同時是否會矯枉過正，增加血栓形成風險呢？302019/3/18纖維蛋白原應用的安全性

補充纖維蛋白原被認為具有誘發(fā)血栓栓塞事件風險，但目前并未有明確的循證依據(jù)。

一項針對豬的模型中，在應用纖維蛋白原達到600mg/kg