人工合成抗菌藥2

人工合成抗菌藥演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)（優(yōu)選）人工合成抗菌藥目前二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)第三代

20世紀(jì)80年代以來(lái)研制的一系列產(chǎn)品。代表藥物：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星等。第四代

90年代后期研制的，是最新的氟喹諾酮類藥物，代表藥物：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類目前三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)來(lái)源及化學(xué)喹諾酮類是以4-喹諾酮（或稱吡酮酸）為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥，在4-喹諾酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基團(tuán)，形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類。增強(qiáng)抗菌活性

C6引入氟同時(shí)C7引入哌嗪基后，藥物與DNA回旋酶的親和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌譜明顯擴(kuò)大(金葡菌、銅綠假單胞菌）。擴(kuò)大抗菌譜

N1引入環(huán)丙基，藥物對(duì)G+菌、衣原體、支原體及結(jié)核桿菌的殺滅作用進(jìn)一步增強(qiáng)。目前四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)喹諾酮類藥物基本結(jié)構(gòu)目前五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)光敏反應(yīng)

C8引入第二個(gè)氟原子后，在提高療效的同時(shí)，也增強(qiáng)了藥物的光敏反應(yīng)，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高療效的同時(shí)可降低光敏反應(yīng)，如莫西沙星和加替沙星。目前六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)廣譜殺菌藥

1.抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，第三代喹諾酮類藥物對(duì)G+需氧菌的作用明顯增強(qiáng)，對(duì)G-桿菌包括銅綠假單胞菌有強(qiáng)大抗菌作用，某些品種對(duì)結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、支原體及衣原體也有效。

2.第四代喹諾酮類藥物除保留了第三代喹諾酮類對(duì)G-菌的良好抗菌活性外，對(duì)G+菌、結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌的抗菌活性進(jìn)一步增強(qiáng)。對(duì)銅綠假單胞菌仍以環(huán)丙沙星最強(qiáng)?？咕饔媚壳捌唔?yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)

DNA回旋酶A亞基：抗G-菌的作用靶點(diǎn)通過(guò)形成DNA-喹諾酮-DNA回旋酶的三元復(fù)合物，選擇性地抑制敏感細(xì)菌DNA回旋酶A亞基開(kāi)口和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制，從而起到殺菌作用。抗菌機(jī)制目前八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：抗G+菌的重要靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ具有解環(huán)連活性，在DNA復(fù)制時(shí)負(fù)責(zé)將染色體分配到子代細(xì)菌。喹諾酮類抗菌藥通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性，干擾細(xì)菌DNA的復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)菌死亡抗菌機(jī)制目前九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)本類藥物之間有交叉耐藥性（與其他類無(wú)）常見(jiàn)耐藥菌：金葡菌、腸球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制：細(xì)菌DNA回旋酶的改變（GyrA基因突變）→A亞單位與藥物的親合力下降micF基因阻止蛋白OmpF的翻譯過(guò)程，導(dǎo)致OmpF合成減少，導(dǎo)致膜通道關(guān)閉norA蛋白基因過(guò)量表達(dá)，將藥物自菌體內(nèi)泵出。耐藥性目前十頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)

1.吸收

口服吸收良好，血藥濃度較高。富含F(xiàn)e2+、Ca2+、Mg2+的食物可影響其吸收。

2.分布

血漿蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布廣泛。可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟)達(dá)治療濃度

3.代謝和排泄

差異較大。體內(nèi)過(guò)程目前十一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)

廣譜、高效、口服吸收良好，與其它類別的抗菌藥之間較少交叉耐藥等特點(diǎn)。1.泌尿生殖道感染：①淋病首選②銅綠假單胞菌性尿道炎---環(huán)丙沙星（首選）。③前列腺炎均有較好效果。臨床應(yīng)用目前十二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)臨床應(yīng)用2.呼吸系統(tǒng)感染：①PG高度耐藥的肺炎鏈球菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星與萬(wàn)古霉素合用---首選②支原體肺炎/衣原體肺炎、軍團(tuán)菌?。禾娲蟓h(huán)內(nèi)酯類目前十三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)3.腸道感染與傷寒

①志賀菌引起的急，慢性菌痢---首選②志賀菌引起的菌痢、沙門菌胃腸炎首選③傷寒、副傷寒---氟喹諾酮、頭孢曲松---首選臨床應(yīng)用目前十四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)胃腸道反應(yīng)

較常見(jiàn)（發(fā)生率3-5%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（↓GABA與R的結(jié)合）：輕者失眠、頭昏、頭痛，重者精神異常、抽搐、驚厥等。劑量大、與NSAID合用時(shí)易發(fā)生。心臟毒性

氟喹諾酮類具有直接改變心臟節(jié)律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心臟病患者的Q-T間期延長(zhǎng)。不良反應(yīng)目前十五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)光敏反應(yīng)光照部位出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落。（司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見(jiàn)）。軟骨損害

可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌?dòng)物實(shí)驗(yàn)），兒童用藥后可致關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)水腫。不良反應(yīng)目前十六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)對(duì)幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損傷，孕婦、兒童和哺乳期婦女不用。精神病和癲癇病患者不宜使用。避免與抗酸藥、含金屬離子的藥物同服，必須合用時(shí)，應(yīng)間隔2-4h服用。慎與茶堿、NSAID合用應(yīng)在避光條件下保存和使用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述藥物期間應(yīng)避免光照。應(yīng)用注意目前十七頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)二、常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類藥物。受食物影響（35%-45%），宜空腹服藥。血藥濃度低，尿液、腸道、膽汁濃度高。臨床主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道感染和皮膚軟組織感染，療效一般。對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌屬感染無(wú)臨床價(jià)值目前十八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)口服吸收不完全（70%），對(duì)G-桿菌最強(qiáng)：如大腸桿菌，痢疾桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌等。對(duì)產(chǎn)酶淋球菌、耐藥金葡菌、結(jié)核桿菌也有效，對(duì)厭氧菌的抗菌活性差。主要用于G-桿菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨與關(guān)節(jié)和皮膚軟組織感染，也可作為二線抗TB藥?？烧T發(fā)跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、運(yùn)動(dòng)員慎用環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）目前十九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)病例

患者，男，29歲，結(jié)婚3個(gè)月，主訴有排尿困難，尿痛，大量黃色尿道分泌物，性功能障礙，曾有支原體感染，為此來(lái)我院就診。經(jīng)檢查：尿道分泌物涂片經(jīng)革蘭染色檢查到多形細(xì)胞內(nèi)有典型的G-球菌（即淋球菌），通過(guò)進(jìn)一步培養(yǎng)分泌物診斷為淋性尿道炎。用青霉素進(jìn)行抗感染治療，數(shù)日后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)調(diào)整治療方案，用環(huán)丙沙星治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥3周患者恢復(fù)健康。問(wèn)題：

1.本例為何首選青霉素治療無(wú)效？

2.為什么改用環(huán)丙沙星后治療好了淋性尿道炎？喹諾酮類藥物的抗菌作用機(jī)制是什么？目前二十頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)口服吸收好(95%)，80%以上的藥物以原形由尿液排泄，尿藥濃度高，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的7倍。除保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和其良好的抗耐藥菌特性外，對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效，抗結(jié)核的二線藥物。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染及盆腔感染。偶見(jiàn)CNS興奮,轉(zhuǎn)氨酶↑，可誘發(fā)跟腱炎,跟腱撕裂。

氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂(lè)必妥）是氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，口服生物利用度100%，

85%的藥物以原形由尿液排泄?？咕钚允茄醴承堑?倍，臨床用量為氧氟沙星的1/2，對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的活性通常是環(huán)丙的2-4倍，對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌為環(huán)丙的4倍。對(duì)敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染均有良好效果。不良反應(yīng)發(fā)生率最低。目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹諾酮類藥物的代表，口服生物利用度90%，體內(nèi)分布廣泛，t1/2為12-15h。對(duì)大多數(shù)G+菌、G-菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體均有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)肺炎鏈球菌是環(huán)丙沙星的5-17倍，對(duì)金葡菌和厭氧菌是17倍，對(duì)衣原體和支原體是67-126倍。臨床可用于敏感菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染等。不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無(wú)光敏反應(yīng)。目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)加替沙星（gatifloxacin）1999年用于臨床，口服生物利用度90%-96%對(duì)大多數(shù)G+菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性和莫西沙星相近，對(duì)大多數(shù)G-菌的作用強(qiáng)于莫西沙星。臨床應(yīng)用同莫西沙星。不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無(wú)光敏反應(yīng)，但可產(chǎn)生嚴(yán)重的血糖紊亂，已退出美國(guó)市場(chǎng)。目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)第二節(jié)磺胺類抗菌藥一、概述

磺胺類藥物屬?gòu)V譜抑菌藥，是最早用于臨床治療感染性疾病的藥物，后來(lái)，由于抗生素和喹諾酮類藥物的快速發(fā)展，細(xì)菌對(duì)磺胺類藥物的不良反應(yīng)成為突出問(wèn)題，臨床應(yīng)用受到明顯抑制。目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)1895年生于德國(guó)。在基爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)期間參軍并參加了第一次世界大戰(zhàn)。退役后回母校繼續(xù)生理化學(xué)的學(xué)習(xí)。1927年在塔爾染料工業(yè)公司研究所從事合成染料的藥理學(xué)療效的研究。1935年發(fā)現(xiàn)百浪多息（磺胺制劑）可治療溶血性鏈球菌感染，獲1939年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí)因納粹威脅，謝絕領(lǐng)獎(jiǎng)，直到1947年才實(shí)際授獎(jiǎng)。1964年逝世。磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)保羅·多馬克目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺，氨基為其活性基團(tuán)分類：

1.用于全身感染的腸道易吸收類：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）2.用于腸道感染的腸道難吸收類：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用磺胺藥：磺胺嘧啶銀（SD-Ag）、磺胺醋酰鈉（SA-Na)目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)G+菌：A群鏈球菌、肺炎鏈球菌G-菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)、放線菌敏感對(duì)病毒、立克次體、支原體、螺旋體無(wú)效SML，SD-Ag----銅綠假單胞菌敏感【抗菌譜】廣譜抑菌藥目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)作用機(jī)制

結(jié)構(gòu)和合成葉酸所需的原料PABA相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成，從而發(fā)揮抑菌作用。目前三十頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)31

蝶啶＋二氫蝶酸合成酶–磺胺類谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸外源性葉酸葉酸還原酶TMP甲氨蝶呤–前體（一碳單位）嘌呤嘧啶合成DNA作用機(jī)制目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)問(wèn)題提示①人體細(xì)胞能直接利用外源性葉酸，不受影響。②PABA與二氫蝶酸合成酶的親和力較磺胺類強(qiáng)數(shù)千倍，使用磺胺藥應(yīng)采用首劑加倍，以保證足夠的劑量抑制細(xì)菌。③膿液或壞死組織中含有大量的PABA、局麻藥普魯卡因水解可產(chǎn)生PABA，都可減弱磺胺藥的抑菌作用。目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)交叉耐藥

機(jī)制：通過(guò)基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)。降低細(xì)菌對(duì)磺胺藥的通透性。改變代謝途徑而直接利用環(huán)境中的葉酸。細(xì)菌合成過(guò)量的PABA產(chǎn)生與藥物低親和力的二氫蝶酸合成酶耐藥機(jī)制目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)

體內(nèi)過(guò)程吸收：治療全身感染的磺胺藥口服易吸收，體內(nèi)分布廣泛，SD易透過(guò)血腦屏障，有利于治療流腦。代謝：肝臟乙酰化滅活→無(wú)活性的乙?；锱判梗褐饕獜哪I臟以原形藥、乙?；铩⑵咸烟侨┧峤Y(jié)合物三種形式排泄?；前匪幖捌湟阴；镌谒嵝阅蛑幸捉Y(jié)晶析出。目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿、血尿防治措施：①同服等量NaHCO3

堿化尿液

②多飲水，加速排泄

③服藥超過(guò)一周者，應(yīng)定期檢查尿液

“堿化尿液多飲水，定期檢查尿常規(guī)”

不良反應(yīng)目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)

不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、皮疹，剝脫性皮炎少見(jiàn)血液系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期用藥可能抑制骨髓造血功能，用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)。神經(jīng)毒性胃腸道毒性肝臟毒性新生兒、早產(chǎn)兒可引起核黃疸。目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)二、常用磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）中效磺胺藥，口服易吸收，血漿t1/2為10h-13h。易透過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血漿濃度的80%。是預(yù)防流行性腦脊髓膜炎的首選藥物。但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對(duì)腎的損害。目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)磺胺甲噁唑（SMZ）新諾明，是中效磺胺藥，t1/2為10h-12h?？捎糜诹髂X的預(yù)防和尿道感染的治療SMZ+TMP→復(fù)方新諾明，臨床應(yīng)用擴(kuò)大。目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)柳氮磺吡啶（SASP）口服很少吸收，本身無(wú)抗菌活性，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，從而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用?？诜蚬嗄c治療急性或慢性潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎，可抑制急性發(fā)作，并且可防止復(fù)發(fā)。目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)磺胺嘧啶銀(SD-Ag，燒傷寧)：具有SD的抗菌作用及硝酸銀的收斂作用，抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌抑制作用強(qiáng)大，適用于Ⅱ度或Ⅲ度燒傷，可促進(jìn)創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及愈合?；前反柞＃⊿A）：幾乎無(wú)刺激性，穿透力強(qiáng)，用于沙眼，結(jié)膜炎和角膜炎等目前四十頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)目前四十一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于二十二點(diǎn)第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶（tremethoprim，TMP）又稱磺胺增效劑抗菌譜與磺胺類相似而作用更強(qiáng)。抗菌機(jī)制是通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸（見(jiàn)前圖）。與磺胺類合用，可使葉酸的代謝遭到雙重阻斷，抗菌效果增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用對(duì)人體毒性較小，但長(zhǎng)期