兒童內分泌疾病及遺傳代謝病的規(guī)范化診療常規(guī)-尿崩癥的診療

尿崩癥尿崩癥是由于下丘腦及垂體分泌的抗利尿激素(ADH)或精氨酸加壓素(AVP)不足，或腎臟對ADH不反應而造成的以多飲、多尿、尿比重和尿滲透壓降低為特征的內分泌疾病。一、病因及分類 (一)病因AVP主要由下丘腦視上核及室旁核神經元合成，產生后沿視上、視旁－垂體束，經正中隆突、垂體柄，貯存于神經垂體特殊神經細胞和神經末梢的囊泡內。AVP基因結構異常、下丘腦及神經垂體發(fā)育缺陷、AVP代謝清除率加強，或下丘腦－神經束－神經垂體 (二)分類尿崩癥根據發(fā)生病變的部位分為中樞性尿崩癥與腎性尿崩癥。1．中樞性尿崩癥是由于下丘腦及神經垂體分泌AVP不足所引起，按病因可分為三類：①特發(fā)性尿崩癥：下丘腦視上核及室旁核有退行性病變或發(fā)育不全。②遺傳性(家族性)尿崩癥：常染色體顯性遺傳由編碼加壓素－運載蛋白Ⅱ(AVP－NPⅡ)的基因突變所致及X連鎖隱性遺傳。③繼發(fā)性(器質性)尿崩癥：繼發(fā)于顱內的腫缺氧缺血性腦病等均可引起尿崩癥。2．腎性尿崩癥是由于AVP不能有效地與腎臟的AVP受體作用，以致腎小管不能濃縮尿液而致，可分為兩類：①遺傳性尿崩X編碼AVP2型受體的AVPR2基因突變引起，10％的病例是由編碼水通道蛋白2的AQP2基因突變引起，大多以常染色體隱性遺傳，極少數為常染色體顯性遺傳。②獲得性尿崩癥：多因電解質紊亂或藥物所致。電解質紊亂可有低血鉀、高血鈣和高尿鈣。鋰是最常見的致病藥，其他有氨基糖苷類、兩性霉素B及利福平等。任何原因引起的慢性多尿都會對腎髓質起“沖刷”作用，導致腎單位遠端滲透壓梯度降低，使腎濃縮能力下降。二、診斷要點 (1)任何年齡均可發(fā)病，一般起病突然，也可呈漸進性。 (3)嬰幼兒因煩渴表現為哭鬧不安、發(fā)熱、體重不增等癥狀，若不及時補充水分，可以出現脫水征，嚴重者甚至抽搐。 (4)皮膚干燥、彈性差，精神委靡不振，食欲減退，體重下降。因夜尿增多，影響睡眠。 (5)臨床同時出現頭痛、嘔吐、視力障礙、性早熟或肥胖等癥狀時應排除顱內占位性病變。 (2)尿滲透壓：小于200mOsm／L。 (3)血漿滲透壓：正常高限。 (4)限水試驗：用于真性尿崩癥和精神性多飲的鑒別。方法：晨起使患兒自由飲水后不再飲水并禁食，排空膀胱，測血壓及體重，測尿比重、血鈉和血滲透壓，限水6小時，每小時排尿、尿比重和尿滲透壓，每2小時測體重1次。6小時后再采血留尿。若尿量減少，尿比重增高，則為精神性多飲。真300mOsm／L，出現明顯脫水，體重減輕。若體重減輕大于3％~性尿崩癥。當體重下降5％時，應即終止試驗。 (5)垂體加壓素試驗：用以鑒別中樞性尿崩癥和腎性尿崩癥，可與限水試驗連續(xù)進行，當限水試驗進行至相鄰兩次尿液的滲透壓之差小于30mOsm／L時即可開始此項檢查。方法：皮下注射垂體后葉素5U，若為中樞性尿崩癥，尿比重大于1．016，尿滲透壓大于血滲透壓。若為腎性尿崩癥，則尿量及尿比重無明顯變化。 (6)血漿AVP測定：在重癥中樞性尿崩癥，血漿AVP測定小于0．5ng／L；腎性尿崩癥者，血漿AVP水平升高。MRI、腦超聲、腦血管造影、腺垂體功能檢查等。三、鑒別要點1．糖尿病除多尿、多飲外，還有多食易饑、消瘦，尿糖陽性，尿比重顯著增加，血糖增高，不難鑒別。2．精神性多飲多見于嬰幼兒，由于被動喂水和液體食物過多引起多尿；或因腎小管濃縮功能尚未健全，需較多的水分來排泄體內的代謝產物。飲水和排尿次數頻繁，每次的排尿量不多，尤其夜間入睡后多數不飲水，排尿量亦明顯減少。限水試驗陰性。3．原發(fā)性醛固酮增多癥和慢性腎小管性酸中毒也有多尿、多飲及尿比重降低，但原發(fā)性醛固酮增多癥還有長期高血壓、肌無力、低血鉀伴堿中毒、腎素活性降低；慢性腎小管性酸中毒則有發(fā)育障礙、佝僂病，以及血鈣、血鉀、血鈉、血磷均降低而血氯明顯增高，代謝性酸中毒。氯化銨負荷試驗可資鑒別。4．腦性潴鹽綜合征(CSRS)、腦性耗鹽綜合征(CSWS)和異位ADH綜合征(SIADH)CSRS又稱神經源性高鈉血癥，血鈉大于150mmol／L，腎功能正常而尿中鈉、氯減少，停止補鹽也不易糾正。CSWS和SIADH又稱神經源性低鈉血癥，血鈉小于135mmol／L，尿鈉高。SIADH是ADH異常分泌，引起稀釋性低鈉，所致。四、規(guī)范化治療1．一般治療供給足量水分，特別是嬰兒，以防腦發(fā)育受損。多尿未控制時，應予低鹽飲食，并適當限制蛋白質食物。2．病因治療因腫瘤所致應行手術或放射性核素治療。3．藥物治療藥物治療有激素和非激素兩類。 (1)去氨加壓素(DDAVP，商品名彌凝)：是目前治療中樞性尿崩癥有效而安全的首選藥物，無論鼻腔滴劑、噴霧劑或口服片劑均有效，口服是最好的給藥途徑。去氨加壓素對腎性尿崩癥一般2．5μg，每日1~2次。口服劑量依年齡和病情而異，小兒可從每日100~300μg開始，每晚服1次，有效后即改為維持量。在治療中發(fā)現，DDAVP與氯貝丁酯(安妥明)、氯磺丙脲合用時作用加強，DDAVP與吲哚美辛(消炎痛)合用對腎性尿崩癥效果較好。無論是經靜脈、鼻或口服，均很少有不良反應。 (2)賴氨酸加壓素：為噴霧劑，作用維持2~8小時，每毫升含50U，每次噴2U。適用于容易發(fā)生水中毒的嬰幼兒或不宜用長效制劑者。 (3)鞣酸加壓素(長效尿崩停)：肌內注射劑，為混懸液，用前應加溫搖勻，每次劑量0．1~0．3ml，深部肌內注射，作用可維持3~7日，一般待患兒多尿癥狀復現時才再次給藥?？筛鶕熜д{整用藥劑量，用藥期間應注意患兒的飲水量，以免發(fā)生水中毒。 (4)氫氯噻嗪：主要用于腎性尿崩癥和抗利尿激素無效的中樞性尿崩癥。作用機制可能是抑制磷酸二酯酶，增加遠曲小管和集合管細胞內cAMP的含量，后者又提高遠曲小管及集合管對水的通透性。同時噻嗪類可以減少腎小管對鈉和氯的重吸收，排出Na＋、Cl－增多，使血漿滲透壓下降，減輕患者口渴感而使飲水量減少、尿量減少。服藥時宜低鹽飲食，忌喝咖啡、可可類飲料。劑量為3~4mg／(kg·d)，分2次口服。本類藥有使血鉀降低和使患兒對鋰鹽中毒更敏感等副作用。 (5)吲哚美辛(消炎痛)：主要適用于腎性尿崩癥。其作用機制不清，可能通過減少腎血流量和近端腎小管對水和電解質的重吸收起作用，亦有人認為通過抑制前列腺素合成酶間接增加ADH與受體的結合，起到抗利尿的作用。吲哚美辛在增加初始尿鈉排出，減少尿量，降低血漿鈉和滲透壓方面有效，而與他藥合用較單用一藥效果好。與DDAVP聯合應用治療鋰鹽引起的腎性尿崩癥有效。推薦劑量3mg／(kg·d)，分2次服用。但其安全性尚需進一步觀察。 (6)氯磺丙脲、氯貝丁酯和卡馬西平：均可用于中樞性尿崩癥的治療。1)氯磺丙脲對腎性尿崩癥無效，幼兒和腺垂體功能低下者不宜使用。劑量為每日0．1~0．5g，可頓服，但一般每日不宜大于0．3g／d。氯磺丙脲可引起肝損害、血細胞減少和低血糖反應。2)氯貝丁酯劑量為每次0．2~0．5g，每日3次，副作用有肝損害、肌炎及胃腸道反應。3)卡馬西平劑量每次0．1g，每日3次，副作用有降低白細4)近年尚有采用吲達帕胺治療中樞性尿崩癥有效的報道。五、轉院標準由于尿崩癥的確診試驗———限水－垂體加壓素試驗設計復雜，需要有專門經驗醫(yī)師操作，因此對疑似病例均應轉至上級醫(yī)院確診?；颊叱霈F下列癥狀時，應高度懷疑尿崩癥的可能。1．先天性腎性尿崩癥患兒的所有臨床表現都是由于多尿而引起的。在嬰兒時期，患者可以表現為與脫水相關的一些非特異的癥狀。第一次就診時最常見的癥狀依次為嘔吐、厭食、不能耐受禁水、發(fā)熱及便秘等。多數患兒都有生長發(fā)育遲緩、智力低下及腎盂擴張。2．對于經常煩躁不安、多飲或厭食，尤其是在食欲不佳或吐瀉之后，容易脫水、發(fā)燒的新生兒和嬰兒，應注意檢查小便密度，有家族遺傳史者更應注意。3．對多飲、多尿伴頭痛、視力障礙、生長發(fā)育停滯、身材矮小、第二性征不發(fā)育患兒要高度警惕繼發(fā)腫瘤可能，特別是顱咽管瘤影響生長激素分泌，故應動態(tài)進行影像學及內分泌功能檢測。4．MRI顯示垂體柄增粗或神經垂體高信號消失，是垂體性尿崩癥的典型表現。六、預后評估早期發(fā)現病變對患者治療及預后均有重要意義。由輕度損傷及感染引起的尿崩癥可完全恢復。腫瘤等病因引