神經(jīng)毒劑的作用機(jī)理

關(guān)于神經(jīng)毒劑的作用機(jī)理第1頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月離子通道（ionchannel）：

指在脂雙層膜中形成含水孔道的大分子復(fù)合物，也即貫穿于細(xì)胞膜，為膜內(nèi)外離子提供交換途徑的水性孔道（water-filledpore）。一類轉(zhuǎn)運(yùn)離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由相似的幾個(gè)亞基或結(jié)構(gòu)域圍筑而成。離子通道使鈉、鉀、鈣等順電化學(xué)梯度擴(kuò)散。一、電壓門控離子通道及其毒劑

結(jié)構(gòu)域:介于二級和三級結(jié)構(gòu)之間的另一種結(jié)構(gòu)層次,指蛋白質(zhì)亞基結(jié)構(gòu)中明顯分開的緊密球狀結(jié)構(gòu)區(qū)域，又稱為轄區(qū)，為具有特定功能的獨(dú)立單元，多個(gè)結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成蛋白質(zhì)的功能。

第2頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月離子通道功能:

參與細(xì)胞各種電信號(hào)的形成;

調(diào)控信使Ca＋流;

控制細(xì)胞體積;

調(diào)節(jié)通過分泌細(xì)胞和重吸收組織上表皮細(xì)胞的離子體量等。

存在于所有的細(xì)胞膜，多種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上。

一、電壓門控離子通道及其毒劑第3頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月離子通道的活性：來自機(jī)體和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的控制，對某些特殊的刺激如膜電位的變化、化學(xué)物質(zhì)、機(jī)械變形等。產(chǎn)生的化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡姺磻?yīng)離子通道是神經(jīng)系統(tǒng)中信號(hào)傳遞的基本單位。通道的反應(yīng)稱為門控（gating），表現(xiàn)為通道的開啟和關(guān)閉，其實(shí)質(zhì)是通道蛋白構(gòu)象的變化。開放的通道對不同種離子具有選擇通透性，106個(gè)/秒

一、電壓門控離子通道及其毒劑第4頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月離子通道的活性：離子通道作為可興奮性組織的基本興奮元件，在介導(dǎo)神經(jīng)、肌肉和突觸的電信號(hào)形成、傳導(dǎo)和傳遞種的作用，與酶在代謝中所處地位相似。實(shí)際信號(hào)的發(fā)生、傳播和調(diào)節(jié)，神經(jīng)遞質(zhì)釋放的控制，以及作用于細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境電化學(xué)、機(jī)械的刺激轉(zhuǎn)換為電反應(yīng)等，都是不同離子通道開、關(guān)和協(xié)同作用的結(jié)果。

一、電壓門控離子通道及其毒劑第5頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

通道是如何識(shí)別不同的離子的呢？最簡單的方式是孔徑、孔道和離子的大小。如Ach受體通道的孔徑為6.5?Na＋通道為4?，

K＋通道為2.66?。一、電壓門控離子通道及其毒劑第6頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機(jī)制（門控機(jī)制）的不同，可分為：

(1)配體門控離子通道（受體控制性通道）

將化學(xué)信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)

Ach受體、GABA受體等；

(2)電壓門控離子通道（電壓依賴性通道）開、關(guān)一方面由膜電位決定，另一方面與電位變化的時(shí)間有關(guān)(時(shí)間依賴性)。鈉通道、鉀通道等；離子通道（ionchannel）一、電壓門控離子通道及其毒劑第7頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機(jī)制（門控機(jī)制）的不同，可分為：

(3)環(huán)核苷酸門控(CNG)通道這類通道在視覺和嗅覺方面的信號(hào)傳導(dǎo)中相當(dāng)重要

(4)機(jī)械力敏感的離子通道當(dāng)細(xì)胞受各種各樣的機(jī)械力刺激時(shí)開啟的離子通道離子通道（ionchannel）一、電壓門控離子通道及其毒劑第8頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道1.電壓門控離子通道的特性

Na＋、K＋、Ca＋通道的一級結(jié)構(gòu)具有明顯的同源性。通道是具有橫穿其中心的一個(gè)洞孔的跨膜大分子，分子外表面被糖基化。

第10頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道1.電壓門控離子通道的特性

主要功能特性為：

選擇性過濾器（selectivitysensor）：通道的孔道相當(dāng)窄，對離子起選擇性過濾作用，可區(qū)分Na＋、K＋、Ca＋、Cl－等；

電壓傳感器（voltagesensor）：感受膜內(nèi)的電場，促使通道的構(gòu)象改變，在效應(yīng)上開放和關(guān)閉通道。

門控（gating）

：由電壓引起的離子通道孔開啟和關(guān)閉時(shí)通道蛋白構(gòu)象的變化。第11頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道1.電壓門控離子通道的特性

基本特性：選擇性的離子電導(dǎo)；依賴電壓的活化，使洞孔開啟；依賴電壓的失活終止離子流動(dòng)。第12頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能5種：1種,電鰻；3種,大鼠腦神經(jīng)；1種,大鼠骨骼肌。化學(xué)上各有特點(diǎn)，但都包含一個(gè)由1800-2O00個(gè)氨基酸組成分子量約為240-280Kd的糖蛋白α亞單位。大鼠腦神經(jīng)中的I、Ⅱ、Ⅲ型鈉離子通道都是由a亞單位(260千道爾頓)、β1亞單位(36千道爾頓)和β2亞單位(33千道爾頓)組成的復(fù)合體。電鰻中鈉通道僅有一個(gè)a亞單位構(gòu)成。一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道第13頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月α亞基是鈉通道的功能性亞單元，它由4個(gè)高度相似的同源結(jié)構(gòu)域(D1-D4)圍成一個(gè)中心孔道，每一結(jié)構(gòu)域有6個(gè)α螺旋跨膜片段(S1-S6)。每個(gè)結(jié)構(gòu)域中S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的電壓感受器。該片段含有重復(fù)的結(jié)構(gòu)特征：每隔2個(gè)疏水殘基即有一個(gè)帶正電的Arg或Lys殘基。該段氨基酸殘基的點(diǎn)突變或化學(xué)修飾會(huì)影響通道的激活功能。2.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道第14頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

聯(lián)結(jié)S5和S6片段的發(fā)夾樣β折疊SS1和SS2(亦稱P區(qū))被嵌入膜內(nèi)，構(gòu)成孔道襯里，與通道的離子選擇性有關(guān)。它的氨基酸殘基點(diǎn)突變會(huì)降低通道的離子選擇性以及諸如TTX類阻斷劑對通道的選擇性。鈉通道結(jié)構(gòu)域III和IV的細(xì)胞內(nèi)連接環(huán)充當(dāng)通道失活化門控襻，它可電壓依賴性地進(jìn)入鈉通道的孔道內(nèi)口，進(jìn)而堵塞孔道，致使通道失活。2.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道第16頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月β1和β2亞單元?jiǎng)t對α亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié)α亞單元的電壓敏感性和失活過程。2.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道第17頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月2.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能一、電壓門控離子通道及其毒劑（一）電壓門控離子通道果蠅鈉通道的結(jié)構(gòu)與脊椎動(dòng)物鈉通道的結(jié)構(gòu)基本相似。昆蟲的鈉通道在幾個(gè)方面不同于脊椎動(dòng)物的：與大鼠腦Ⅱ鈉通道相比，昆蟲鈉通道對TTX阻斷的敏感性大10倍以上，對擬除蟲菊酯類氯菊酯的敏感性大100倍以上，這是首次證明擬除蟲菊酯類殺蟲劑的選擇毒性的部分原因是由于最佳靶標(biāo)部位親和性所致。第18頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Na+通道是一個(gè)結(jié)合在神經(jīng)軸突膜上的大型糖基化蛋白質(zhì)，存在關(guān)閉、開啟和失活三種空間構(gòu)型，其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受神經(jīng)膜電位變化的控制，也受到藥物的影響。鈉通道功能包括選擇性濾孔（selectivityfilter）（位于細(xì)胞外膜，允許適當(dāng)大小和適當(dāng)電荷的離子通過，鈉離子最容易通過）、閘門（gate）（位于內(nèi)膜，是通道的內(nèi)側(cè)口）、和電壓感受器（sensor）（位于內(nèi)外膜之間，對膜電位的變化很敏感，控制閘門的開閉），通道內(nèi)側(cè)有控制激活的m閘門和控制失活的h閘門。去極化時(shí)，m閘門打開，使鈉離子通過，持續(xù)去極化則h閘門關(guān)閉，極化時(shí)m閘門重新關(guān)閉，h閘門重新打開，鈉通道才會(huì)對去極化再次做反應(yīng)。hm第19頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

神經(jīng)毒素有兩種類型：阻斷性的和調(diào)節(jié)性的。使通道處于開放狀態(tài)，并延長通道的開放時(shí)間。

阻斷性的藥物:蛤蚌毒素（STX）和河豚毒素（TTX）均是帶胍基的水溶性神經(jīng)毒素，帶正電荷的胍基部分伸入到鈉通道的狹窄部分――選擇性濾孔，與鈉通道壁的游離羥基相結(jié)合，毒素分子的其他部分因太大而堵塞了通道口，從而阻斷Na+離子流。對鈉通道的激活或失活狀態(tài)沒有影響，也不影響閘門的開放和關(guān)閉。

調(diào)節(jié)性的藥物:堿性水溶性毒素和脂溶性神經(jīng)毒素，如α－蝎毒素（LqTX）、?？舅兀ˋTX），其作用特點(diǎn)是使失活過程變慢并不影響鈉通道的激活過程，它們和鈉通道的結(jié)合有明顯的電壓依賴性，受體位點(diǎn)位于通道外口處。

2.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能第21頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

在電壓門控鈉通道上至少存在9個(gè)不同的神經(jīng)毒素靶結(jié)合受體位點(diǎn)。按其在鈉通道的作用方式和受體位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類：①阻滯鈉電導(dǎo)的毒素；②作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴性的毒素；③通過作用于胞外影響鈉通道電壓依賴性的毒素。2.鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能第22頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月*別夠偶聯(lián)是指一個(gè)受體位點(diǎn)被相應(yīng)的神經(jīng)毒素占據(jù)后誘導(dǎo)其他神經(jīng)毒素在指定受體位點(diǎn)上的結(jié)合。正調(diào)節(jié)（+）指促進(jìn)毒素在其他指定受體位點(diǎn)的結(jié)合/或刺激Na+內(nèi)流；（-）指削弱毒素在指定受體位點(diǎn)的結(jié)合。

第23頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

鈣離子與許多細(xì)胞功能有關(guān)。在興奮性細(xì)胞中，初始涉及的功能有細(xì)胞分泌、細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、酶活性、膜電位、控制其他離子通道，最后涉及細(xì)胞毒性和死亡。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)控使極為重要的。

3.鈣離子通道的結(jié)構(gòu)與功能第24頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Ca＋從胞外內(nèi)流透過質(zhì)膜鈣離子通道。鈣通道是一種膜結(jié)合蛋白，它通過構(gòu)象變化呈開放和關(guān)閉狀態(tài)，從而控制Ca＋流動(dòng)。根據(jù)控制啟閉的因素主要分為電壓門控及激動(dòng)劑－受體門控通道。一般由α1、α2、β、γ、δ5個(gè)亞基組成。3.鈣離子通道的結(jié)構(gòu)與功能第25頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月K＋通道蛋白類同于Na＋或Ca＋通道中的一個(gè)同源結(jié)構(gòu)，它是以類同于Na＋或Ca＋通道結(jié)構(gòu)中的4個(gè)亞基的四聚體起作用。

4.鉀離子通道的結(jié)構(gòu)與功能第26頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月1.作用于鈉離子通道的殺蟲劑一、電壓門控離子通道及其毒劑（二）作用于電壓門控離子通道的殺蟲劑4大類：

DDT及其類似物、擬除蟲菊酯類、二氫吡啶類（dihydropyrasoles）烷基胺類（alkylamides）。第27頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）滴滴涕的作用機(jī)理

該藥劑中毒的魚尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性提高，身體及運(yùn)動(dòng)平衡被破壞，當(dāng)運(yùn)動(dòng)量達(dá)到最大后，體軀強(qiáng)烈痙攣、顫栗，最后試蟲麻痹，緩慢地死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。DDT中毒后，一些昆蟲還具有足自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長時(shí)間收縮。幾丁蟲還能咬掉中毒的跗足，而保護(hù)自己免于失死亡。1.作用于鈉離子通道的殺蟲劑（二）作用于電壓門控離子通道的殺蟲劑第28頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月圖1DDT對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù)麻痹；B死亡；C死亡；D興奮；E痙攣；F死亡ABCDEFDDT的中毒癥狀第29頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

可以明顯地分為興奮、痙攣、麻痹、死亡共四個(gè)階段，且伴隨有體表失水、嘔吐、足和觸角顫抖等癥狀；DDT的中毒癥狀第30頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月DDT受體學(xué)說酪胺鈉離子通道學(xué)說

DDT主要是作用于昆蟲神經(jīng)膜上的鈉離子通道。（1）滴滴涕的作用機(jī)理

第31頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月DDT的作用是使鈉離子通道打開，延遲h門的關(guān)閉，鈉不斷內(nèi)流，從而使得負(fù)后電位加強(qiáng)，當(dāng)負(fù)后電位超過了鈉閾值，就會(huì)引起電位的又一次上升，引起動(dòng)作電位的重復(fù)后放。動(dòng)作電位重復(fù)后放使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出急速爬動(dòng)等興奮癥狀。在重復(fù)后放之后就是不規(guī)則的后放，有時(shí)產(chǎn)生一連串動(dòng)作電位，有時(shí)停止，這時(shí)乃是進(jìn)入痙攣及麻痹階段，到重復(fù)后放變?nèi)鯐r(shí)乃進(jìn)入完全麻痹，而傳導(dǎo)的停止既是死亡的來臨。第32頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）滴滴涕的作用機(jī)理

Ca2+-ATP酶：滴滴涕主要抑制外Ca2+-ATP酶。外Ca2+-ATP酶的作用是調(diào)節(jié)膜外Ca2+的濃度，在濃度高時(shí)，酶不起作用，在濃度低時(shí)，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑制此酶，膜外鈣的濃度就降低而不能恢復(fù)。膜外部Ca2+的濃度與軸突膜的興奮性有關(guān)。外部Ca2+減少時(shí)，膜的限閾降低，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。實(shí)際上，這是由于Ca2+的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對膜外的相對電位差也減小了，因此外部缺少Ca2+的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動(dòng)作電位。滴滴涕的作用是抑制了“外Ca2+-ATP酶”導(dǎo)致軸突膜外表的Ca2+減少，從而使得刺激更容易引起超負(fù)后電位的加強(qiáng)，引起重復(fù)后放。另外，在神經(jīng)膜受到刺激時(shí)，膜外的鈣離子濃度略有減少。加強(qiáng)膜外的Ca2+濃度，有抑制鈉閘門被打開的作用。因此鈉閘門的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。第33頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月DDT結(jié)合在鈉通道上，延緩了鈉通道的關(guān)閉，形成了動(dòng)作電位重復(fù)后放，從而使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出興奮癥狀。在重復(fù)后放之后就是不規(guī)則的后放，有時(shí)產(chǎn)生一連串動(dòng)作電位，有時(shí)停止，從而導(dǎo)致痙攣及麻痹，到重復(fù)后放變?nèi)鯐r(shí)乃進(jìn)入完全麻痹，而傳導(dǎo)的停止即是死亡的來臨。DDT對多種ATP酶的影響是導(dǎo)致昆蟲嘔吐、顫抖的主要原因。DDT的癥狀與作用機(jī)理之間的關(guān)系：第34頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ型擬除蟲菊酯：天然除蟲菊素和不含CN基及光不穩(wěn)定的擬除蟲菊酯類化合物，處理的昆蟲很快就出現(xiàn)高度興奮及不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、麻痹即所謂擊倒，但擊倒時(shí)體內(nèi)的藥量若未達(dá)到致死量時(shí)，將會(huì)蘇醒，最后癱軟死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。“擊倒”，即引起昆蟲的快速的、可恢復(fù)的麻痹。（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

第36頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅱ型擬除蟲菊酯：含CN基及光穩(wěn)定的擬除蟲菊酯類化合物

，處理昆蟲不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進(jìn)入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

第37頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月圖2功夫?qū)蚁壓驼诚x的致毒癥狀A(yù)痙攣，示拉出產(chǎn)卵器；B痙攣，示嘔吐；C死亡；D痙攣；E麻痹；F死亡ABCDEF第38頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月圖3氯氰菊酯對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù)痙攣，示足、翅異常；B死亡，示腹部皺縮、翅異常；C痙攣；D麻痹，側(cè)臥；E麻痹，癱軟狀；F死亡；G對照ACDEFGB第39頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ型擬除蟲菊酯可分為四個(gè)階段：興奮、痙攣、麻痹、死亡。

Ⅱ型菊酯類殺蟲藥劑的典型中毒癥狀僅有痙攣、麻痹、死亡三個(gè)階段。菊酯類殺蟲藥劑的致毒癥狀第40頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

當(dāng)Ⅰ型菊酯與神經(jīng)膜上的鈉離子通道結(jié)合后，個(gè)別的鈉離子通道被菊酯變構(gòu)，在去極化期間使鈉離子通道開啟延長，導(dǎo)致鈉電流和鈉尾電流明顯延長，延長的鈉電流引起負(fù)后電位去極化，振幅和時(shí)程增加，在負(fù)后電位去極化達(dá)到興奮閾值時(shí)，發(fā)生重復(fù)后放（backfiring），而對靜息膜電位無影響，故呈現(xiàn)興奮癥狀。重復(fù)后放時(shí)突觸引起連續(xù)刺激，導(dǎo)致Ach及其它神經(jīng)遞質(zhì)的大量釋放，造成神經(jīng)和肌肉活動(dòng)的加強(qiáng)。引起這樣的重復(fù)后放可在神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位發(fā)生，特別在突觸的神經(jīng)末端和感覺神經(jīng)元，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運(yùn)動(dòng)失調(diào)，最后麻痹死亡；（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理－－Ⅰ型菊酯第41頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理－－Ⅰ型菊酯第42頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

Ⅱ型擬除蟲菊酯可使鈉通道較長時(shí)間的保持開放狀態(tài)而不能失活，改變了膜的靜息電位，不引起重復(fù)后放，故無興奮癥狀。但可引起去極化。

在神經(jīng)末端去極化有3種效應(yīng)：（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理－－Ⅱ型菊酯第43頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

在神經(jīng)末端去極化有3種效應(yīng)：引起阻斷神經(jīng)末端的軸傳導(dǎo)，即動(dòng)作電位傳導(dǎo)的阻斷，為早期阻斷；提高微興奮性突觸后電位（miniatureexcitatorypostsynapticpotential,mEPSPs）釋放速率，引起囊泡耗盡，因此來自神經(jīng)末端的神經(jīng)遞質(zhì)最終引起突觸傳遞的阻斷，為后期阻斷。毒性與提高mEPSPs的能力有很好的相關(guān)性；可在昆蟲和脊椎動(dòng)物神經(jīng)肌肉連接處的神經(jīng)末端引起重復(fù)后放，這種重復(fù)后放與毒性呈負(fù)相關(guān)，而與擬除蟲菊酯的毒殺能力相關(guān)。（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理－－Ⅱ型菊酯第44頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

不同類型的擬除蟲菊酯對鈉通道的作用具有高度的立體專一性。大多數(shù)擬除蟲菊酯存在4種異構(gòu)體，即（＋）-反式、（＋）-順式，（－）-反式、（－）-順式。根據(jù)胺菊酯對鈉通道作用的實(shí)驗(yàn)，可以證明只有（＋）-異構(gòu)體對鈉通道是有活性的，而（－）-異構(gòu)體對鈉通道無活性，但它們可能以一種獨(dú)特的方式對（＋）-異構(gòu)體產(chǎn)生拮抗作用。（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理第45頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Na+，K+-ATP酶也是擬除蟲菊酯類藥劑的靶標(biāo)之一。鈉離子在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外的流動(dòng)依靠Na+,K+離子泵。Na+,K+-ATP酶的基本功能是催化ATP末端磷酸水解，并利用該反應(yīng)產(chǎn)生的自由能來逆電化學(xué)梯度進(jìn)行Na+、K+的主動(dòng)運(yùn)輸，從而維持細(xì)胞膜內(nèi)外Na+、K+離子濃度的相對恒定及滲透壓的平衡，以保證細(xì)胞正常的神經(jīng)傳導(dǎo)或物質(zhì)吸收等重要的生理功能。當(dāng)Na+,K+-ATP酶受強(qiáng)烈的抑制時(shí)，離子流受抑制，水被吸收，滯留，引起各種谷氨酸鹽及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。Na+,K+-ATP酶的抑制劑是具有神經(jīng)毒性的，如強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）、寡霉素（

oligomasin）。（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理第46頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月擬除蟲菊酯還可影響蛋白磷酸化作用，也對多種不同受體產(chǎn)生不同的作用，例如煙堿受體、乙酰膽堿受體、GABA受體-氯離子載體系統(tǒng)、谷氨酸受體等。（2）菊酯類殺蟲藥劑的作用機(jī)理

第47頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ型菊酯與鈉通道結(jié)合后延緩鈉通道的關(guān)閉，使其長時(shí)間開放從而引起動(dòng)作電位的重復(fù)后放，故呈現(xiàn)興奮癥狀。重復(fù)后放可在神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位發(fā)生，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運(yùn)動(dòng)失調(diào)，最后麻痹死亡；

Ⅱ型菊酯作用于鈉通道后，改變了膜的靜息電位，不引起重復(fù)后放，故無興奮癥狀，但可引起去極化，去極化達(dá)到興奮閾值時(shí)，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運(yùn)動(dòng)失調(diào)，表現(xiàn)為強(qiáng)烈的痙攣，但鈉通道一直不關(guān)閉，則使神經(jīng)傳導(dǎo)被阻斷，昆蟲麻痹死亡。菊酯類殺蟲藥劑致毒癥狀與作用機(jī)理的關(guān)系第48頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月與DDT的差異:①除蟲菊酯不但對周圍神經(jīng)系統(tǒng)有作用，對于中央神經(jīng)系統(tǒng)也有作用，而DDT對中央神經(jīng)系統(tǒng)無作用。②雖然除蟲菊酯與DDT都作用于軸突，但除蟲菊酯的作用主要是在沖動(dòng)產(chǎn)生區(qū)(impulsegeneratingregion)，而DDT沒有這樣固定,并且除蟲菊酯似乎對感覺器官的輸入神經(jīng)的軸突特別有效。此外，在電生理學(xué)上發(fā)現(xiàn)有些小的差異。除蟲菊酯及其類似物的毒理作用比DDT更為復(fù)雜，它同時(shí)具有驅(qū)避、擊倒及毒殺三種不同的作用。第49頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）二氫吡啶類（dihydropyrasoles）和烷基胺類（alkylamides）的作用機(jī)理二氫吡啶類：鈉通道的殺蟲劑，誘導(dǎo)昆蟲很強(qiáng)的麻痹作用。N-烷基胺類：誘發(fā)非常類似于除蟲菊酯的中毒癥狀和死亡率。是作用Na+通道位點(diǎn)2的激活劑，可阻斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的導(dǎo)電性和去極化，并伴隨重復(fù)發(fā)放。

“昆蟲選擇性神經(jīng)毒性多肽毒素”：影響鈉通道，如亞非毒蝎(Afro-Asinbuthidscorpions)的毒素、網(wǎng)蜘蛛（diguetiacanities）的毒素等。第50頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月二、乙酰膽堿激性突觸及其毒劑（一）乙酰膽堿激性突觸第51頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月乙酰膽堿激性突觸

突觸傳遞：突觸前膜接受到一個(gè)傳送來的電沖動(dòng)，它促使突觸前膜去極化，它引起神經(jīng)傳遞物質(zhì)的釋放，釋放出的乙酰膽堿分子擴(kuò)散在突觸間隙中，四向擴(kuò)散，與AChE結(jié)合被分解，而與AChR接觸，就形成暫時(shí)的結(jié)合，這個(gè)結(jié)合使突觸后膜發(fā)生改變，引起膜的通導(dǎo)性改變，造成去極化，再由此產(chǎn)生一系列的電變化，主要是一個(gè)新的動(dòng)作電位的產(chǎn)生。

以乙酰膽堿為遞質(zhì)的突觸叫乙酰膽堿激性突觸。AChEAChRACh第52頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

小泡的釋放：胞吐作用（exocytosis）,動(dòng)作電位的去極化激活了末梢的電壓門控鈣通道，使鈣離子內(nèi)流，鈣離子使小泡釋放遞質(zhì)。胞吐過程是可逆的，即傳遞物質(zhì)之后，小泡膜自行恢復(fù)而脫離突觸前膜。（響尾蛇毒素和黑寡婦蜘蛛毒素可阻止小泡的形成）（一）乙酰膽堿激性突觸二、乙酰膽堿激性突觸及其毒劑第53頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月第54頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月第55頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月乙酰膽堿酯酶：

將乙酰膽堿水解為乙酸及膽堿。

（一）乙酰膽堿激性突觸第56頁，課件共63頁，創(chuàng)作于2023年2月

乙酰膽堿受體乙酰膽堿與受體的結(jié)合，造成膜的通導(dǎo)性改變，造成去極化，再由此產(chǎn)生一個(gè)新的動(dòng)作電位。在興奮性的突觸中，通導(dǎo)性的改變都是使鈉及鉀的滲透性增加，其結(jié)果總是造成去極化，去極化產(chǎn)生一個(gè)電位，這個(gè)