腎小球足細(xì)胞病發(fā)病機(jī)制

腎小球足細(xì)胞病發(fā)病機(jī)制第一頁，共52頁。一、腎小球足細(xì)胞（臟層上皮細(xì)胞）功能1、腎小球足細(xì)胞是濾過屏障的一部分，其濾過孔徑為25~40nm，是濾過膜中最后一道屏障，又是濾過膜中最小的濾過孔。2、足細(xì)胞是合成富含帶陰電荷組成屏障的硫酸類肝素的主要來源細(xì)胞，并將硫酸類肝素分布于基底膜（GBM）及其兩側(cè)。足細(xì)胞本身也覆蓋著帶陰電荷的唾液酸糖蛋白，共同維持著濾過膜的電荷屏障功能。第二頁，共52頁。3、足細(xì)胞通過旁分泌途徑合成與分泌前列環(huán)素E2(PGE2)、前列腺素I2（PGI2）和血栓素2（TXA2），參與腎小球血流動力學(xué)的調(diào)節(jié)功能。4、足細(xì)胞可產(chǎn)生組成腎小球基底膜主要膠原成分的Ⅳ型膠原與氨基多糖類一起參與對損傷基底膜的修復(fù)。第三頁，共52頁。二、足細(xì)胞的損傷機(jī)制與足細(xì)胞病1、損傷足細(xì)胞的致病因素：（1）免疫介導(dǎo)的損傷。（2）腎小球血流動力學(xué)異常改變對足細(xì)胞損傷。

（3）腎毒性藥物與毒物對足細(xì)胞的損傷；（4）代謝異常性損傷。（5）大量蛋白尿漏出。（6）感染（HIV）均可對足細(xì)胞損傷。第四頁，共52頁。2、損傷后足細(xì)胞數(shù)量減少的原因（1）足細(xì)胞是一種高度分化的細(xì)胞，增生能力弱。（2）足細(xì)胞分裂中的缺陷，導(dǎo)致分裂障礙。（3）足細(xì)胞由于局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和趨化生長因子（TGF-β）生成增加，促使了足細(xì)胞的凋亡，數(shù)量減少。（4）足細(xì)胞周圍環(huán)境因素造成足細(xì)胞和基底膜連接受損，足細(xì)胞從GBM脫落。第五頁，共52頁。

3.足細(xì)胞損傷后的功能變化（1）受損傷后的足細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，進(jìn)一步導(dǎo)致足細(xì)胞的減少和其他固有細(xì)胞損傷。

2）高表達(dá)巨細(xì)胞游走抑制因子（MIF）的足細(xì)胞，一方面導(dǎo)致自身的損傷，另一面也導(dǎo)致系膜基質(zhì)分泌增多，進(jìn)而引起系膜增生。第六頁，共52頁。

（3）足細(xì)胞的脫落，GBM裸露，導(dǎo)致裸露區(qū)域毛細(xì)血管袢的張力與腎小球靜水壓平衡紊亂。（4）裸露的GBM與鮑曼氏囊接觸粘連，壁層上皮細(xì)胞粘附沿基底膜生長，致毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)毀損，繼發(fā)透明物質(zhì)沉積，腎小球硬化形成。第七頁，共52頁。三、足細(xì)胞損傷后的形態(tài)改變

①退行性變進(jìn)展到經(jīng)典的局造節(jié)段性病變;

②炎癥反應(yīng)后進(jìn)展到新月體形成；

③異常增生導(dǎo)致塌陷型局造節(jié)段性腎小球固有細(xì)胞硬化。

四、足細(xì)胞損傷后的病理變化

1、足細(xì)胞空泡變性與腫脹、壞死。

常見于以大量蛋白尿和腎病綜合征為主的腎小球腎炎和腎小球病。

第八頁，共52頁。細(xì)胞型局造節(jié)段性腎小球硬化時(shí)，足細(xì)胞不但肥大和變性，尚可見增生。第九頁，共52頁。2、足細(xì)胞足突融合:

電鏡下足細(xì)胞的足突融合或稱微細(xì)絨毛狀變性，稱足突細(xì)胞融合，主要是由于足細(xì)胞表面電荷減少或消失造成的（見圖2-14、15），常見于微小病變性腎小球病，以大量蛋白尿或腎病綜合征為主的腎小球腎炎或腎小球病。足突細(xì)胞粘連、倒?fàn)?、融合成電子密度高的堤狀，附于GBM外側(cè)。第十頁，共52頁。第十一頁，共52頁。第十二頁，共52頁。3、足細(xì)胞增生：足細(xì)胞增多并松散地分布與腎小囊內(nèi)，可行成假新月體狀（見圖2-16）。常見于細(xì)胞型局造節(jié)段性腎小球硬化癥。第十三頁，共52頁。4、泡沫細(xì)胞形成：此改變常見于大量蛋白時(shí)，足細(xì)胞吞噬較多的蛋白和脂質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白或脂質(zhì)空泡。第十四頁，共52頁。

五、足細(xì)胞損傷后的臨床表現(xiàn)

原發(fā)性足細(xì)胞損傷后常以微小病變、局造節(jié)段性腎小球硬化以及膜性腎病的表現(xiàn)形式而發(fā)病。

第十五頁，共52頁。1、以微小病類型發(fā)病的臨床表現(xiàn):發(fā)病特點(diǎn)：該類型發(fā)病常見于兒童，發(fā)病高峰年齡為2~6歲。發(fā)病率：人群發(fā)病率為萬分之二，占兒童腎病綜合征的75﹪~90﹪以上。前驅(qū)?。杭s1/3患者病前有上呼吸道感染或其他感染。第十六頁，共52頁。起病大多較急，典型病例首發(fā)癥狀多為明顯的腎病綜合征，血壓正常。血尿：20﹪患者可見不同程度的鏡下血尿，隨著年齡增大，鏡下血尿發(fā)病率也增加，特別是在60歲以上的患者中，由于腎間質(zhì)炎癥、纖維化、血管病變，鏡下血尿的發(fā)病率更高，但肉眼血尿罕見。第十七頁，共52頁。

蛋白尿：嚴(yán)重病例中，24小時(shí)尿蛋白可超過40克。兒童中尿蛋白是典型的高選擇性蛋白尿，主要包括清蛋白及極少量大分子蛋白，如IgA、巨球蛋白C3;成人則表現(xiàn)不一，60歲以上的老年患者的微小病病型腎病，可表現(xiàn)為非選擇性蛋白尿，而且常伴有高血壓和GFR下降。第十八頁，共52頁。2、以局造性節(jié)段性腎小球硬化型發(fā)病形式足細(xì)胞損傷后的臨床表現(xiàn);

原發(fā)性局造節(jié)段性腎小球固有細(xì)胞硬化癥，主要是由于腎小球血流動力學(xué)的異常導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。該類病人中存在著體液免疫與細(xì)胞免疫的損傷因素。該類型病人的臨床表現(xiàn):可發(fā)生任何年齡，但以青年為主，也可發(fā)生在兒童，人群發(fā)病率為萬分之一，男性多于女性。第十九頁，共52頁。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，以白蛋白為多見，典型病例以腎病綜合征形式起病。蛋白尿越多預(yù)后較差。有50%-60%的患者有血尿有高血壓和固有細(xì)胞功能損害者10%-50%不等。第二十頁，共52頁。3、以膜性腎病形式發(fā)病的足細(xì)胞損傷后的臨床表現(xiàn)以膜性腎病形式發(fā)病的患者，主要是以大量蛋白尿或腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)。

根據(jù)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的病因和發(fā)病機(jī)理不同，可分為原發(fā)與繼發(fā)兩大類型第二十一頁，共52頁。臨床表現(xiàn)（1）發(fā)病特點(diǎn)：可發(fā)生于任何年齡，以成人多見，高發(fā)年齡為35-40歲。（2）發(fā)病率：原發(fā)性膜性腎病形式發(fā)病的占所有原發(fā)性腎小球疾病的8.8%-11.6%。男性為女性的2倍。（3）起病特點(diǎn)：起病隱匿，少數(shù)有前驅(qū)感染第二十二頁，共52頁。（4）蛋白尿：無癥狀性蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀，

均為非選擇性蛋白尿。（5）血尿：成人鏡下血尿約占60%，兒童可有肉眼血尿（6）尿沉渣檢查：出現(xiàn)管型尿，少見卵圓形的脂滴，顆粒管型，透明管型和脂肪管型，但紅細(xì)胞管型很少見。（7）血壓變化：早期血壓可正常，隨著病程進(jìn)展，約50%的患者出現(xiàn)高血壓，可隨病情緩解而消失。第二十三頁，共52頁。（8）水腫。（9）免疫指標(biāo)：補(bǔ)體水平正常，若補(bǔ)體水平下降應(yīng)考慮為繼發(fā)性對足細(xì)胞損傷（10）腎臟功能變化

11）嚴(yán)重并發(fā)癥

高凝血癥導(dǎo)致腎靜脈血栓形成；合并抗腎小球基底膜新月體腎炎。

第二十四頁，共52頁。六.足細(xì)胞病臨床、病理學(xué)動態(tài)觀察1、以微小病變型發(fā)病者的病理改變與觀察在電鏡下顯示足細(xì)胞腫脹呈彌漫性，足突融合與消失，是微小病變型的主要診斷依據(jù)。第二十五頁，共52頁。

2、以局灶階段性腎小球腎炎發(fā)病的病理改變與觀察（1）頂端型改變：

腎小球尿極足細(xì)胞聚集、空泡樣變、GBM與小囊粘連、毛細(xì)血管細(xì)胞腫脹與泡沫樣變、GBM透明變性

第二十六頁，共52頁。

（2）塌陷型病變：即腎小球毛細(xì)血管內(nèi)腔隙因GBM閉塞性收縮和皺縮而變小，而無系膜與毛細(xì)血管內(nèi)基質(zhì)增多。電鏡下顯示GBM廣泛皺縮和折疊。足細(xì)胞腫脹、充填囊腔，胞質(zhì)內(nèi)看大量再吸收的蛋白小滴。腎小管和間質(zhì)病變顯著與腎小球病變不成比例。第二十七頁，共52頁。（3）細(xì)胞型病變：表現(xiàn)為局灶階段性分布的毛細(xì)血管內(nèi)外細(xì)胞增多，而毛細(xì)血管外，足細(xì)胞腫脹，肥厚、形成一個(gè)不與壁層上皮細(xì)胞相連的假性新月體。第二十八頁，共52頁。

而電鏡發(fā)現(xiàn)：硬化病灶有大塊電子致密物沉積，非硬化的毛細(xì)血管袢呈廣泛性足細(xì)胞足突融合和消失，血管塌陷、GBM斷裂、系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多，病重時(shí)足細(xì)胞與GBM分離、脫離。第二十九頁，共52頁。3、以膜性腎病發(fā)病的病理改變與觀察由于免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，足細(xì)胞損傷導(dǎo)致大量蛋白尿，大量蛋白尿?qū)е履I小管上皮細(xì)胞繼發(fā)空泡變形和脂肪變性。這是以膜性腎病發(fā)病的特點(diǎn)。發(fā)病早期可見腎皮質(zhì)蒼白、增厚、腎體積增大表現(xiàn)。第三十頁，共52頁。膜性腎病發(fā)病之足細(xì)胞損傷病理特點(diǎn)：根據(jù)原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病規(guī)律，其形態(tài)學(xué)的特點(diǎn)可分為五期：Ⅰ期：光鏡檢查僅有足細(xì)胞下少量顆粒狀嗜復(fù)紅蛋白沉著與炎性細(xì)胞浸潤；電鏡檢查：基底膜明顯增厚，足細(xì)胞下，可見多數(shù)排列有序的電子致密物沉積，有足突融合（見圖3-12、18、19、21）。第三十一頁，共52頁。第三十二頁，共52頁。第三十三頁，共52頁。第三十四頁，共52頁。第三十五頁，共52頁。

Ⅱ期：免疫病理檢查為典型陽性，光鏡下腎小球基底膜彌漫增厚，可見釘突形成，釘突間排列有序的嗜復(fù)紅蛋白沉積；電鏡下，基底膜明顯增厚，足細(xì)胞下可見許多排列有序的電子致密物沉積，足突融合（見圖3-13）。第三十六頁，共52頁。第三十七頁，共52頁。

Ⅲ期：免疫病理出現(xiàn)典型陽性，光鏡下基底膜增厚更加明顯，系膜基質(zhì)增多，增厚的基底膜內(nèi)有許多嗜復(fù)紅蛋白沉積，基底膜的釘突結(jié)構(gòu)不明顯，甚至消失，呈現(xiàn)雙軌征，或環(huán)狀體；電鏡下，可見增厚的基底膜內(nèi)有許多電子致密物沉積，足突融合（見圖3-14、15）。第三十八頁，共52頁。第三十九頁，共52頁。第四十頁，共52頁。

Ⅳ期：光鏡下見基底膜更加增厚，系膜基質(zhì)更加增多，毛細(xì)血管腔狹窄，纖維化，硬化的腎小球增多，增厚的基底膜呈環(huán)狀體或雙軌征，基底膜內(nèi)嗜復(fù)紅蛋白沉積。說明病變進(jìn)入晚期；電鏡下，仍可見電子致密物在基底膜內(nèi)沉積，有時(shí)則見電子致密物吸收溶解后遺留的空白區(qū)，使之呈蟲噬狀，足突融合（見圖3-16、20）。第四十一頁，共52頁。第四十二頁，共52頁。第四十三頁，共52頁。

Ⅴ期：為膜性腎病吸收好轉(zhuǎn)期。當(dāng)上述各期的膜性腎病的免疫復(fù)合物停止沉積，均可轉(zhuǎn)為該期。免疫病理檢查多為陰性。光鏡下，可見腎小球毛細(xì)血管基底膜階段性不規(guī)則增厚或基本正常。電鏡下基底膜可見空白區(qū)，足突階段性融合或基本恢復(fù)正常（見圖3-17）。第四十四頁，共52頁。第四十五頁，共52頁。4、導(dǎo)致足細(xì)胞病惡化進(jìn)展之主要病理改變與臨床觀察（1）足細(xì)胞病早期異常病理改變抑制了免疫抑制劑藥效的充分發(fā)揮。（2）足細(xì)胞病的晚期，腎小球硬化，腎小管—間質(zhì)纖維化的形成促進(jìn)了病情惡化進(jìn)展。

第四十六頁，共52頁。

導(dǎo)致腎小球固有細(xì)胞功能下降的主要原因是未被控制的大量非選擇性蛋白尿，激活了腎小球硬化、腎小管—間質(zhì)纖維化進(jìn)展，第四十七頁，共52頁。七.足細(xì)胞病的診斷要點(diǎn)

（1）臨床表現(xiàn)：大量蛋白尿或腎病綜合征表現(xiàn)：膜性腎病時(shí)中老年多見，微小病變型以兒童與青年多見；（2）光鏡檢查：腎小球病變早期輕微，微小病變型晚期與早期局灶階段性腎小球腎炎早期均為局灶階段性病變。病變部分僅有系膜基質(zhì)增多，而無細(xì)胞硬化，后期可見腎小球固有細(xì)胞硬化。塌陷型腎小球病變呈現(xiàn)基底膜塌陷，足突細(xì)胞嚴(yán)重空泡變性。膜性腎病時(shí)基底膜增厚，釘突形成，管腔變狹窄，形成假雙軌與環(huán)狀體結(jié)構(gòu)。（3）電鏡檢查：足細(xì)胞足突廣泛融合，病變部位系膜基質(zhì)增多，伴有電子致密物沉積，使管腔狹窄或閉塞。第四十八頁，共52頁。中藥活性物質(zhì)阻斷腎臟纖維化多靶點(diǎn)治療，為什么會降低蛋白尿？

大量蛋白尿能促進(jìn)慢性腎衰竭發(fā)生與發(fā)展，是導(dǎo)致慢性腎衰竭的決定因素。在治療中使尿蛋白量降低，促使氨形成減少；使腎小管的高代謝狀態(tài)減輕以及能緩解等措施，均能減少腎小管的耗氧量，是阻止腎臟纖維化的關(guān)鍵。第四十九頁，共52頁。1、抑制對