2022免疫耐藥治療定義及機(jī)制(全文)

2022免疫耐藥治療定義及機(jī)制(全文)定義及分類(lèi)免疫治療與其他抗腫瘤藥物一樣，難以避免不了耐藥的發(fā)生。免疫治療耐藥模式依據(jù)耐藥機(jī)制的不同可分為原發(fā)性耐藥(primaryresistance)、適應(yīng)性耐藥(adaptiveimmuneresistance)及獲得性耐藥(acquiredresistance)，與執(zhí)業(yè)臨床醫(yī)生最典型的概念保持一致(表1)[1]。表1免疫治療不同耐藥機(jī)制的定義盡管在腫瘤免疫治療中觀察到前所未有的持久應(yīng)答率，但大多數(shù)患者并沒(méi)有治療中獲益(原發(fā)性耐藥性)，一些應(yīng)答者在一段時(shí)間后復(fù)發(fā)(獲得性耐藥)。幾種常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型表現(xiàn)出非常低的應(yīng)答率(乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌)，甚至在同一患者的不同腫瘤之間也發(fā)現(xiàn)了異質(zhì)性反應(yīng)(圖1)。圖1對(duì)免疫治療的原發(fā)性、適應(yīng)性和獲得性耐藥性的臨床情況A：患者的腫瘤對(duì)免疫治療有抵抗力，抗腫瘤免疫未激活B：患者的腫瘤對(duì)免疫治療有耐藥性；抗腫瘤免疫最初被激活，但被免疫檢查點(diǎn)或其他適應(yīng)性耐藥性機(jī)制抑制C：治療開(kāi)始前耐藥腫瘤細(xì)胞已存在，免疫治療篩選了耐藥細(xì)胞系D：患者在免疫治療期間產(chǎn)生了耐藥腫瘤細(xì)胞系，是真正的獲得性耐藥第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)(SITC2020)上基于臨床角度定義晚期腫瘤抗PD-(L)1治療耐藥。在治人群耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥(表表2晚期疾病環(huán)境中原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥性的定義表3轉(zhuǎn)移性疾病停止治療后耐藥性的定義A.J.Schoenfeld等學(xué)者(2021)[3]提出了NSCLC免疫治療中獲得性耐藥的臨床定義。專(zhuān)家們采用了TKI耐藥定義類(lèi)似的方法，將對(duì)PD-(L)1抑制獲得性耐藥的標(biāo)準(zhǔn)分為幾個(gè)部分：治療類(lèi)型、緩解深度、緩解持續(xù)時(shí)間和治療的連續(xù)性(圖2)。值得注意的是，與SITC免疫治療耐藥性定義不同，這一臨床定義僅限于晚期NSCLC，且不同于SITC主要有(1)PD-(L)1抑制劑治療后獲得客觀緩解、排除疾病穩(wěn)定；(2)末次PD-(L)1抑制劑治療后6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展；(3)無(wú)需對(duì)既往緩解后出現(xiàn)的進(jìn)展進(jìn)行圖2免疫治療獲得性耐藥定義小結(jié)目前免疫耐藥的相關(guān)定義及分類(lèi)仍沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，基于臨床結(jié)局的耐藥定義及分類(lèi)方法可行性強(qiáng)，但缺乏精確性，不能指導(dǎo)后續(xù)新藥研發(fā)。另外，免疫耐藥的適用范圍較局限，僅局限于ICIs治療，并不適用于主流治療方案(如ICIs聯(lián)合化療)。耐藥機(jī)制不同免疫治療方法(如ICIs,CAR-T)，耐藥機(jī)制不同，常見(jiàn)的免疫治療耐藥機(jī)制主要有①腫瘤內(nèi)源性機(jī)制；②宿主相關(guān)機(jī)制；③腫瘤外源性機(jī)制。本報(bào)告將重點(diǎn)介紹最新的免疫耐藥研究：基于分子機(jī)理的抗PD-(L)1治療耐藥機(jī)制(圖3)[4]，主要有免疫機(jī)制、代表觀遺傳學(xué)機(jī)制和微生物菌群等四種，其中免疫機(jī)制包括缺乏PD-L1表達(dá)、微環(huán)境缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫應(yīng)答信號(hào)缺失、新抗原丟失、局部免疫抑制。圖3抗PD治療的耐藥性機(jī)制抗PD-(L)1耐藥的免疫機(jī)制(圖4)圖4抗PD-(L)1耐藥的免疫機(jī)制微環(huán)境缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)(冷腫瘤)是免疫耐藥的重點(diǎn)(圖5)[5]，主要有低免疫源性、癌基因通路過(guò)度活化、異常趨化因子高表達(dá)、異常的血管形成、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等5種情形。圖5TME驅(qū)動(dòng)的免疫抑制機(jī)制T細(xì)胞缺乏是多種實(shí)體瘤極為常見(jiàn)的免疫表型，但缺乏造成T細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制是各式各樣的。免疫抑制細(xì)胞介導(dǎo)的耐藥：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)：直接抑制T細(xì)胞或通過(guò)分泌抑制因子抑制T細(xì)胞活性；髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(MDSC)：抑制T細(xì)胞活性，調(diào)控固有免疫應(yīng)答抑制免疫應(yīng)答；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)：以M2表型為主，重塑基質(zhì)微環(huán)境，并誘導(dǎo)血管形成肥大細(xì)胞N2型中性粒細(xì)胞抑制性樹(shù)突狀細(xì)胞不同腫瘤浸潤(rùn)的免疫抑制細(xì)胞類(lèi)型和數(shù)量存在較大差異。免疫共抑制分子介導(dǎo)的免疫耐藥多種免抑制分子如LAG3/TIM3/VISTA均發(fā)現(xiàn)在免疫耐藥后高表達(dá)，但是否驅(qū)動(dòng)免疫耐藥仍需臨床驗(yàn)證。圖6免疫源性缺失的機(jī)制可溶性免疫抑制因子與免疫耐藥相關(guān)seCD可溶性免疫抑制因子是一整套復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，單純靶向一種因子可能無(wú)免疫源性缺失介導(dǎo)的免疫耐藥(圖6)[6]，主要有新抗原的丟失、HLA/B2M的突變或表達(dá)下調(diào)、免疫蛋白媒體表達(dá)下降、PRC2引起的表觀遺傳學(xué)沉默和IFN-γ通路障礙等情形。腫瘤及免疫代謝異常與免疫治療耐藥(圖7、8)[4]圖7腫瘤細(xì)胞代謝異常腫瘤細(xì)胞代謝異常：通過(guò)代謝重編程進(jìn)行有氧糖酵解，進(jìn)而利用營(yíng)養(yǎng)剝奪、乏氧、酸性環(huán)境誘導(dǎo)及抑制性代謝產(chǎn)物的分泌誘導(dǎo)抑制性免疫微環(huán)境。圖8T細(xì)胞代謝異常T細(xì)胞代謝異常：T細(xì)胞異常的代謝重編程過(guò)程，可抑制T細(xì)胞共刺激分子的表達(dá)，T細(xì)胞活化以及γ-干擾素的產(chǎn)生；異常的脂肪酸代謝還會(huì)阻礙活化T細(xì)胞向記憶性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。表觀遺產(chǎn)與免疫治療耐藥(圖9、10)[7,8]圖9DNA甲基化相關(guān)程序?qū)細(xì)胞分化的影響多種表觀遺傳學(xué)關(guān)鍵分子如組蛋白去乙酰化酶，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶嚴(yán)格調(diào)控T細(xì)胞的活化、增值、分化等過(guò)程。圖10EZH2在腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞生物學(xué)中的作用(TME)比如組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶E2H2可抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)、抗原遞呈等過(guò)程，阻斷E