肺動脈高壓的診治課件

肺動脈壓力肺循環(huán)是一個高容量低阻力系統(tǒng)，正常人靜息平臥位在海平面呼吸空氣時肺血管床的阻力僅為體循環(huán)阻力的1/10，平均肺動脈壓力（MPAP）14±3mmHg。

5/22/20231肺動脈高壓（Pulmonaryarteryhypertension，PAH）的概念美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）規(guī)定，靜息狀態(tài)下心導(dǎo)管測定MPAP>25mmHg，或運動狀態(tài)下MPAP>30mmHg，即可診斷肺動脈高壓（Pulmonaryhypertension，PH）。最近世界衛(wèi)生組織（WHO）定義PH的標(biāo)準(zhǔn)為：肺動脈收縮壓>40mmHg（相當(dāng)于多普勒超聲檢查三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）。根據(jù)靜息狀態(tài)下MPAP的水平可分為輕度PH（26-35mmHg）、中度PH（36-45mmHg）和重度PH（>45mmHg）。5/22/20232肺動脈高壓的分類PH按病因分類可分為特發(fā)性肺動脈高壓（Idiopathicpulmonaryhypertension，IPH）（包括家族性和散發(fā)性）繼發(fā)性肺動脈高壓。5/22/20233PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓2、肺靜脈高壓3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PH4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PH5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH5/22/20234PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓包括肺小動脈內(nèi)膜增殖、管腔閉塞所致的不明原因IPH，由繼發(fā)已知病因相關(guān)疾病，如結(jié)締組織疾病或門脈高壓引起小動脈（肺血管前毛細(xì)血管）病變所致的PH、與藥物有關(guān)的PH以及HIV相關(guān)的PH。5/22/20235PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)2、肺靜脈高壓主要因左心系統(tǒng)疾病、肺靜脈受壓或肺靜脈堵塞病引起肺靜脈淤血和壓力增高所致，肺動脈內(nèi)的血液只有克服肺靜脈高壓才能通過肺毛細(xì)血管流向肺靜脈，從而導(dǎo)致PAP增高。5/22/20236PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PH呼吸系統(tǒng)疾?。ò宰枞苑渭膊　㈤g質(zhì)性肺疾病、肺泡性低通氣疾病、肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育異常等）可使肺小動脈和肺毛細(xì)血管受壓、狹窄、毛細(xì)血管床減少，導(dǎo)致肺血管阻抗增高；此外睡眠呼吸疾病和長期高原環(huán)境生活可因長期肺通氣/血流比例失調(diào)、彌散功能障礙，使動脈血氧分壓降低導(dǎo)致肺動脈收縮引起PH。5/22/20237PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PH

包括肺動脈血栓栓塞、原位血栓形成以及腫瘤、寄生蟲、蟲卵、異物等栓塞肺動脈，產(chǎn)生PH。5/22/20238PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH炎癥累及肺微循環(huán)或形成血管瘤以及結(jié)節(jié)病由肺實質(zhì)直接蔓延至附近血管壁或累及微循環(huán)，均可發(fā)生PH；肺毛細(xì)血管瘤則以良性腫瘤增生的獨特方式引起PH。5/22/20239PH的危險因素

1、結(jié)締組織疾病

PH（可伴肺間質(zhì)纖維化）是結(jié)締組織疾病重要的并發(fā)癥，尤以系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和混合結(jié)締組織疾病最為多見，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎和原發(fā)性干燥綜合征較少見。發(fā)病機(jī)制不明，可能與肺的雷諾氏現(xiàn)象-肺血管痙攣有關(guān)，也與抗核抗體、類風(fēng)濕因子、IgG抗體在肺血管壁的沉積有關(guān)。

5/22/202310PH的危險因素2、門脈高壓和肝病慢性肝病和門脈高壓容易發(fā)生PH，美國NIH和法國的兩組門脈高壓患者中分別有8%和13%存在PH；發(fā)生機(jī)理尚不清楚，可能是與肝肺綜合征以及正常情況下由肝臟清除的血管收縮物質(zhì)和血管增殖物質(zhì)由門—體分流進(jìn)入肺循環(huán)，從而產(chǎn)生PH。

5/22/202311PH的危險因素3、HIV感染5年P(guān)H發(fā)生率分別為0.57%和0.1~0.2%?？赡苁荋IV通過逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的介質(zhì)（如細(xì)胞因子和生長因子等）釋放，激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，引起PH。HIV感染中PH以靜脈注射藥物吸毒者較易發(fā)生，占發(fā)生PH的42%~56%，其原因可能與靜脈注射異物使肺動脈栓塞，同時存在感染（如病毒性肝炎）、肝病、門脈高壓等有關(guān)。

5/22/202312PH的危險因素4、抑制食欲藥物

服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲藥物可能導(dǎo)致PH。其他：年齡、性別,家族史,脾切除

5/22/202313病因肺血栓栓塞先天性心臟病自身免疫疾病29%ANA+,11%雷諾現(xiàn)象，肺間質(zhì)纖維化。系統(tǒng)性硬化癥（尤其是CREST綜合征：真皮層鈣化，雷諾現(xiàn)象，食道蠕動減弱，皮膚硬化以及毛細(xì)血管擴(kuò)張。60%，Scl-70彌漫型，提示預(yù)后差，ACA局限型，預(yù)后好）/SLE/MCTD（幾乎都有>1:1000的斑點型ANA和抗u1RNP抗體，dsDNA和Sm抗體（-），半數(shù)以上有高效價RF），少見的如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性皮肌炎/肌炎。肝硬化、門脈高壓藥物、飲食其他5/22/202314臨床表現(xiàn)呼吸困難：氣短為PH最主要的主訴胸痛暈厥疲乏右心功能不全的表現(xiàn)5/22/202315體格檢查肺動脈高壓ProminentP2，右心室抬舉樣搏動、肺動脈瓣反流、三尖瓣反流右心功能不全頸靜脈充盈、肝大、下肢水腫5/22/202316輔助檢查1.UCG：估測肺動脈壓基本明確PAH的診斷，還可判斷患者是否合并左心疾病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、冠心病等。2.CXR：肺動脈段突出；右下肺動脈橫徑增寬；右心房、右心室擴(kuò)大；COPD，間質(zhì)性肺??？3.肺功能：如為阻塞性肺功能障礙，結(jié)合年齡，慢性咳嗽、咳痰等病史及肺部濕啰音應(yīng)高度懷疑；COPD；如為限制性肺功能障礙，有可能為PPH,但應(yīng)先排除限制性肺病如胸廓畸形；4.睡眠監(jiān)測：是否存在呼吸睡眠障礙；5.HRCT：除外肺間質(zhì)疾病。6.肺通氣灌注掃描和肺動脈造影：慢性血栓栓塞性PAH；5/22/2023175/22/2023187.ECG：電軸右偏，右室肥厚，肺性P波，RBBB。8.ABG：PaO2，SaO2，PCO2降低，呼吸性堿中毒；如為高碳酸血癥，首先考慮通氣不足綜合癥；如正常或低碳酸血癥，考慮肺栓塞，行相關(guān)檢查。9.心導(dǎo)管檢查：RA，RV，PA壓升高，肺血管阻力升高；右心導(dǎo)管檢查仍是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，所有懷疑有ＰＨ的患者，均應(yīng)行該項檢查．右心導(dǎo)管檢查可以確定肺動脈壓，肺血管順應(yīng)性，右心輸出量及血管擴(kuò)張劑對這些參數(shù)的影響。5/22/202319其它輔助檢查免疫指標(biāo)篩查：ESR,ANA，dsDNA，Scl-70，ACA，抗u1RNP。感染指標(biāo)：HIV-Ab肝功能。5/22/2023205/22/2023215/22/202322治療基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療常規(guī)治療針對PAH的特殊治療5/22/202323基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療PAH的初始治療首先要明確基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素,然后進(jìn)行針對治療：如先心病瓣膜病手術(shù)治療；低氧血癥患者的氧療；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥患者的持續(xù)正壓通氣（CPAP）和氧療；慢性復(fù)發(fā)性血栓栓塞疾病者抗凝甚至肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫治療；免疫病行免疫抑制治療。5/22/202324常規(guī)治療（1）－氧療低氧是強(qiáng)大的肺血管收縮因子，可導(dǎo)致PAH發(fā)生和/或進(jìn)展。氧療可用于預(yù)防或/和治療低氧血癥;治療標(biāo)準(zhǔn)：維持患者血氧飽和度在90%－92%以上。5/22/202325常規(guī)治療（2）－利尿劑利尿劑適用于右心衰竭（如有外周水腫或/和腹水）患者，使血容量維持于接近正常的水平和謹(jǐn)慎限制水鈉攝入對IPAH患者長期治療十分重要；但快速和過度利尿可導(dǎo)致系統(tǒng)性低血壓，腎功能不全和暈厥。因此，在利尿的同時要嚴(yán)密監(jiān)測患者的血漿電解質(zhì)和腎功能。5/22/202326常規(guī)治療（3）－地高辛關(guān)于洋地黃治療PAH的研究不多，但它可用于治療難治性右心衰竭和/或房性心率失常。并對抗CCB的副性肌力作用。治療時要嚴(yán)密監(jiān)測患者血藥濃度，尤其是腎功能受損者。5/22/202327常規(guī)治療（4）－華法林已證實PAH患者需要抗凝治療:鏡下原位血栓形成;右心衰竭和靜脈淤滯;但如PAH的基礎(chǔ)病是門靜脈高壓(胃腸道);先天性心臟病(咯血)等抗凝需慎重。華法林治療IPAH時INR的目標(biāo)值大約是1.5～2.5。5/22/202328常規(guī)治療（5）－預(yù)防/治療呼吸道感染呼吸道感染會給PAH患者帶來災(zāi)難性的后果。因此每位有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病的患者，必須常規(guī)的預(yù)防流感和肺炎球菌性肺炎。PAH患者一旦發(fā)生呼吸道感染，需要積極治療。5/22/202329針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療肺移植5/22/202330急性血管反應(yīng)試驗血管反應(yīng)性試驗是評估每一位PAH患者的重要內(nèi)容。對血管擴(kuò)張劑反應(yīng)敏感的IPAH患者，長期應(yīng)用CCB，可以提高生存率。IPAH血管擴(kuò)張劑急性血管反應(yīng)試驗的陽性標(biāo)準(zhǔn)：肺動脈壓力至少下降10mmHg并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量下降（歐洲心臟病協(xié)會）。5/22/202331血管反應(yīng)試驗用藥選擇大量證據(jù)表明靜脈依前列環(huán)素或吸入一氧化氮是血管擴(kuò)張試驗中優(yōu)先選擇藥物。而靜脈用腺苷則在特定情況下或者上述兩者藥物缺乏時使用。只有在短效血管擴(kuò)張劑急性測試中肺動脈壓力和肺血管阻力真正下降的病人，才可進(jìn)一步選擇口服CCB進(jìn)行測試。5/22/202332應(yīng)用CCB進(jìn)行治療對前列環(huán)素，一氧化氮，或腺苷等藥物反應(yīng)顯著敏感的患者，應(yīng)給予口服CCB遞增劑量治療，并嚴(yán)密監(jiān)測該療法的有效性和安全性。避免選擇使用有顯著負(fù)性肌力作用的藥物如維拉帕米。硝苯地平，地爾硫卓和氨氯地平使用最為廣泛，但究竟選擇何種藥物常常取決于患者的基礎(chǔ)心率（相對心動過緩者選擇硝苯地平，相對心動過速者則選擇地爾硫卓）。盡管在研究早期傾向于使用較大劑量的CCB，但目前用藥更加謹(jǐn)慎，建議逐漸的摸索出患者的耐受劑量。5/22/202333應(yīng)用CCB進(jìn)行治療注意：病情不穩(wěn)定的患者或者有嚴(yán)重右心衰竭的患者，不能用CCB治療時，則不用行血管擴(kuò)張試驗。5/22/202334針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療5/22/202335基本原理前列環(huán)素是在血管內(nèi)皮中產(chǎn)生的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，具有強(qiáng)大的肺循環(huán)系統(tǒng)和體循環(huán)系統(tǒng)的血管擴(kuò)張效應(yīng)；通過抑制血管平滑肌的增生對血管重塑有逆轉(zhuǎn)作用;減輕血管內(nèi)皮的損傷;利于內(nèi)皮素21的清除;還具有抗血小板聚集的作用。有證據(jù)表明：它的相對缺乏可促使PAH發(fā)病。PAH患者體內(nèi)前列環(huán)素缺乏而血栓素則過多。最近證實：重度PAH患者，肺前列環(huán)素合酶的表達(dá)減少。5/22/202336分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。5/22/202337靜脈用依前列醇劑量：初始劑量一般極低（1～2ng/Kg/min），隨后依據(jù)藥物的副作用和患者的耐受性，以1～2ng/Kg/min的速度逐漸上調(diào)藥物劑量。許多患者似乎最終都能夠達(dá)到一個穩(wěn)態(tài)劑量，但由于個體差異很大，穩(wěn)態(tài)劑量的變化范圍也相應(yīng)很廣。5/22/202338療效和常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，依前列醇可以使IPAH患者的運動耐力(六分鐘步行距離)和血流動力學(xué)改善，生活質(zhì)量指數(shù)提高，平均肺動脈壓和平均肺血管阻力下降；同時還能夠改善硬皮病繼發(fā)肺動脈高壓患者的運動耐力和血流動力學(xué)狀態(tài)。5/22/202339副作用副作用：頭痛，面色潮紅，咀嚼開始時下頜疼痛，腹瀉，惡心，皰狀出血性皮疹和肌肉骨骼疼痛（主要累及下肢和雙足）。這些副作用似乎是劑量依賴性的，往往在藥物慎重減量時減弱或消失，而藥物過量使用時嚴(yán)重。與給藥途徑有關(guān)的并發(fā)癥：插管有關(guān)的感染（可能表現(xiàn)為穿刺部位局限性感染，脈管炎，蜂窩織炎或膿毒血癥），置管導(dǎo)致的靜脈血栓形成；血小板減少癥；腹水。中心靜脈置管偶爾可導(dǎo)致氣胸或血胸。5/22/202340注意由于插管導(dǎo)致血栓形成的額外危險性增加，長期靜脈應(yīng)用依前列醇的PAH患者，若沒有禁忌癥，需要合用抗凝治療。應(yīng)避免突然停止或無意中斷依前列醇的輸注，因為可能導(dǎo)致一部分患者的肺動脈高壓反彈，癥狀惡化甚至死亡。5/22/202341分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。5/22/202342皮下給藥的曲前列環(huán)素給藥途徑：最常選擇的注射部位是腹部皮下脂肪多的地方，但也可以選擇臀部或大腿外側(cè)以及上臂內(nèi)側(cè)。給藥裝置：Mini-Med泵，有尋呼機(jī)大小，比依前列醇給藥時應(yīng)用的CADD泵體積小；同時還配有專門的預(yù)裝預(yù)混藥物的注射器，患者只需將注射器直接放在泵上而不需要每天遵守?zé)o菌操作配制藥物。5/22/202343療效皮下給藥提高患者的運動耐力似乎是劑量依賴性的；改善呼吸困難－疲倦等級和呼吸困難評分；顯著改善患者的血流動力學(xué)參數(shù)如平均右心房壓力，平均肺動脈壓力，心臟指數(shù)，肺血管阻力和混合性靜脈血氧飽和度。5/22/202344副作用常見副作用包括頭痛，腹瀉，面色潮紅，下頜疼痛和腳痛；需特別指出：給藥部位疼痛，常常表現(xiàn)為質(zhì)硬紅斑，偶爾疼痛程度劇烈，雖然曾應(yīng)用過多種方法試圖克服這種副作用，但沒有一種方法能夠始終奏效。5/22/202345分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。5/22/202346吸入性依洛前列環(huán)素-ILOPROST

VENTAVIS給藥途徑：可以靜脈，口服給藥或制成噴霧劑。給藥裝置：若使用Jetnebulizers裝置，每次吸入的時間大約是15分鐘；若使用超聲nebulizers，吸入時間則可縮短至5分鐘左右。5/22/202347療效可發(fā)揮比吸入性一氧化氮更加強(qiáng)大的血管舒張作用?；颊叨唐趦?nèi)吸入依洛前列h環(huán)素后，心功能、運動耐力(6分鐘步行距離平均增加148米)和肺循環(huán)的血流動力學(xué)均得到了改善。-AIR研究5/22/202348副作用耐受性良好，一些患者出現(xiàn)輕微咳嗽，輕度頭痛和下頜疼痛；最主要缺點就是作用時間較短，每天需要吸入6~9次，不方便患者使用。另外，藥物吸入30~90分鐘后，血流動力學(xué)效應(yīng)就消失。5/22/202349臨床應(yīng)用吸入性依洛前列環(huán)素是一種治療重度PAH安全，有效和耐受性良好的藥物。該藥目前在歐洲已被批準(zhǔn)用于心功能III級的IPAH患者。5/22/202350分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。5/22/202351療效IPAH患者治療后運動耐力提高，但其他基礎(chǔ)疾病繼發(fā)PAH的患者(結(jié)締組織病，先天性體-肺循環(huán)分流，門靜脈高壓和HIV感染等繼發(fā)的PAH患者)亞組治療后，運動耐力沒有明顯增加。5/22/202352副作用擴(kuò)張體循環(huán)血管導(dǎo)致的副作用常見，主要發(fā)生于初始給藥階段。5/22/202353臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：日本已經(jīng)批準(zhǔn)用于PAH患者的治療；目前正在接受歐洲藥品監(jiān)督局(EMEA)的審核。5/22/202354針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療5/22/202355基本原理內(nèi)皮素－1是一種強(qiáng)大的血管收縮因子和平滑肌有絲分裂原，可引起血管緊張性增加和肺血管平滑肌增殖，并進(jìn)一步導(dǎo)致肺動脈高壓；PAH患者血漿和肺組織中內(nèi)皮素－1表達(dá)、產(chǎn)生增多，濃度增高，且上升的水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。5/22/202356基本原理已發(fā)現(xiàn)存在著兩種不同的內(nèi)皮素受體異構(gòu)體：ETA和ETB。ETA受體激活后可以促使血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖。相反，ETB受體則主要認(rèn)為對ET的清除起作用，尤其在肺血管床和腎血管床。ETB受體激活后還能引起血管舒張和NO的釋放。是同時阻滯ETA和ETB受體后對PAH的治療效果好，還是單獨阻滯ETA受體后治療的效果好，目前還存在著大量的爭議。5/22/202357

類型BosentanSitaxsentanAmbrisentan5/22/202358波司坦/Bosentan波司坦：可同時阻滯ETA和ETB受體的活性非肽類口服制劑療效：改善患者心肺循環(huán)的血流動力學(xué)和心功能分級，提高心臟指數(shù)，降低肺血管阻力，平均肺動脈壓力，肺毛細(xì)血管楔壓和平均右房壓。5/22/2023592001年,Channick等報道了一個雙盲!隨機(jī)!安慰劑對照臨床試驗,試驗對象為32例肺動脈高壓患者(NYHA功能分級III2IV),隨機(jī)分為兩組分別服用波生坦或安慰劑,12周后,波生坦組和安慰劑組的運動耐力和血液動力學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生了明顯的差異(前者的平均6分鐘步行距離增加了70米,而后者減少了6米,前者的肺動脈壓力/肺血管阻力/心輸出量均有改善。5/22/202360不良反應(yīng)肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高：是一過性的和劑量依賴性的，但停藥或改變藥物的劑量后均恢復(fù)正常。美國食品和藥品管理局（FDA）要求接受該藥物治療的患者至少每月復(fù)查一次肝功能。貧血：通常程度輕微，患者應(yīng)該規(guī)律檢查血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積。5/22/202361不良反應(yīng)潛在的致畸胎作用：應(yīng)用波司坦的育齡期婦女一定要嚴(yán)格避孕。該藥能夠降低激素避孕藥的有效性，所以建議患者最好選擇其他的一些避孕措施。睪丸萎縮和男性不育：對考慮生育的男性，在應(yīng)用這類藥物治療之前，要告知他們藥物在這方面的副作用。5/22/202362針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療5/22/202363基本原理血管平滑肌中3'-5'單磷酸鳥苷環(huán)化酶（cGMP）的含量在調(diào)節(jié)血管的緊張性，生長和結(jié)構(gòu)方面起著重要的作用。NO產(chǎn)生后，能直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP的生成，cGMP能夠激活cGMP激酶，開放鉀離子通道，引起血管舒張。5/22/202364基本原理但cGMP由于磷酸二酯酶（PDEs）的快速降解，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用的時間短暫，cGMP特異性PDEs（PDE5）在慢性肺動脈高壓時基因的表達(dá)和激活增加。cGMP特異性PDEs抑制劑（IV型，PDE5抑制劑）能夠增加肺動脈高壓模型的肺血管對內(nèi)源性或吸入性NO的敏感性。5/22/202365種類已發(fā)現(xiàn)幾種PDE5抑制劑：dipyridamole，E4021，zaprinast，DMPPO等，都能夠強(qiáng)烈舒張慢性和急性肺動脈高壓動物模型的肺動脈。5/22/202366Sildenafil/西地那非理化性質(zhì)：一種強(qiáng)效且選擇性高的PDE5抑制劑，已經(jīng)被證實能夠安全有效的治療男性勃起功能障礙。重度慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者（CTEPH）接受治療后，PVR降低，心臟指數(shù)增加，6分鐘步行距離增加。與NO兩者應(yīng)用時能夠降低肺動脈楔壓，提高心臟指數(shù)，并比單一用藥時更大程度的降低PVR，預(yù)防吸入性NO突然撤退引起的肺血管收縮反彈。臨床應(yīng)用：由于口服給藥方便，sildenafil尤其適合于長期治療PAH。副作用：如頭痛，鼻腔充血和視力障礙，癥狀輕微且發(fā)生率小。5/22/202367針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療5/22/202368基本原理一氧化氮有助于維持血管正常的功能和結(jié)構(gòu)，是一種內(nèi)源性的血管擴(kuò)張劑：對新生兒肺循環(huán)的正常適應(yīng)性尤其重要，它生成減少可以導(dǎo)致新生兒肺動脈高壓的發(fā)生；對成人也繼續(xù)具有調(diào)節(jié)肺血管緊張性和結(jié)構(gòu)的作用。具有抗血小板活性，抗炎，抗氧化的作用，還能調(diào)節(jié)血管的生成，改變幾種血管生長因子和血管活性產(chǎn)物的表達(dá)以及活性。5/22/202369基本原理NO由NO合酶（NOS）產(chǎn)生，NOS有3種異構(gòu)體，存在于多種不同的細(xì)胞類型中。L-精氨酸是NOS的單一底物，對NO的生成十分必要。精氨酸缺乏時可伴有持續(xù)性新生兒肺動脈高壓（PPHN）。長期補(bǔ)充精氨酸的療效尚不明確。5/22/202370吸入性一氧化氮藥理學(xué)效應(yīng)：新生兒肺動脈高壓（PPHN），先天性心臟病的患兒，術(shù)后肺動脈高壓，急性呼吸窘迫綜合癥，肺移植等在多種情況下，吸入性NO均能發(fā)揮強(qiáng)大的血管舒張作用，使PPHN患者獲益。臨床應(yīng)用：對于慢性PAH的患者，吸入性NO主要用于心導(dǎo)管檢查中進(jìn)行急性肺血管反應(yīng)性的測試或者快速穩(wěn)定癥狀惡化者的病情；長期吸入性NO治療PAH的經(jīng)驗還十分有限，這方面的研究尚未正式進(jìn)行過。5/22/202371補(bǔ)充精氨酸療法藥理學(xué)效應(yīng)：有研究表明口服補(bǔ)充L-精氨酸可以改善PAH患者的血流動力學(xué)狀態(tài)和運動耐力，降低平均肺動脈壓力，肺血管阻力，體循環(huán)平均動脈壓力輕度下降,并且不伴有明顯的體循環(huán)低血壓。臨床應(yīng)用：盡管口服補(bǔ)充精氨酸療法的應(yīng)用越來越廣泛，目前尚不清楚該療法在短期療效的基礎(chǔ)上，是否還同時具有長期的療效，補(bǔ)充精氨酸可能帶來體內(nèi)聚胺濃度增加的副作用，而聚胺正是一種增殖前體。5/22/202372針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療5/22/202373聯(lián)合治療由于作用機(jī)制不同，藥物聯(lián)合應(yīng)用時可以發(fā)揮對治療的疊加作用，藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅可以增強(qiáng)療效，還能夠降低每種藥物的使用劑量，從而降低毒副作用。5/22/202374總結(jié)性建議應(yīng)該對IPAH的患者應(yīng)用短效藥物如靜脈前列環(huán)素，腺苷或吸入性一氧化氮進(jìn)行急性血管反應(yīng)性測試。證據(jù)等級：充分；受益：肯定。由基礎(chǔ)疾病如硬皮病或者先天性心臟病繼發(fā)的PAH患者，應(yīng)該進(jìn)行急性血管反應(yīng)性測試。證據(jù)等級：專家觀點；受益：小/弱。5/22/202375總結(jié)性建議不合并右心功能衰竭且已證實能夠?qū)ρ軘U(kuò)張劑產(chǎn)生急性敏感性反應(yīng)（即肺動脈壓力至少降低10mmHg，并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量的下降)的IPAH患者，應(yīng)該考慮給予口服鈣離子通道拮抗劑進(jìn)行試驗性治療。證據(jù)等級：低；受益：肯定。5/22/202376總結(jié)性建議由于其他基礎(chǔ)疾病如硬皮病或先天性心臟病繼發(fā)PAH者，如果不存在右心功能衰竭且證實對血管擴(kuò)張劑能夠產(chǎn)生急性敏感性反應(yīng)（即肺動脈壓力至少降低10mmHg，并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量的下降），應(yīng)該考慮給予口服鈣離子通道拮抗劑的試驗性治療。證據(jù)等級：專家觀點；受益：中度。5/22/202377總結(jié)性建議對缺乏急性血管反應(yīng)性測試支持的PAH患者，不應(yīng)該僅僅憑借經(jīng)驗應(yīng)用鈣離子通道拮抗劑治療肺動脈高壓。