臨床抗菌藥物治療中的

臨床抗菌藥物治療中的第一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四熱烈歡迎

潘灝白教授來(lái)我院授課第二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四臨床抗菌藥物治療中的“短板”及其應(yīng)對(duì)（2015年版）

潘灝白

2016．3

第三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四潘灝白主任藥師研究方向：臨床藥學(xué)、醫(yī)院制劑曾獲省部級(jí)科技成果二等奨四項(xiàng)；2011年阿斯利康中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)獎(jiǎng)──資深藥師成就獎(jiǎng)曾任SFDA藥品評(píng)價(jià)中心專家組專家；國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司專家組專家；中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)首屆、二屆委員；中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志編委、專家審稿員；河南省藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)主委、河南省衛(wèi)生廳AIDS專家救治組藥學(xué)組組長(zhǎng)、廳醫(yī)院管理年專家組臨床藥學(xué)組組長(zhǎng)、省食品藥品監(jiān)督局專家組專家等職?，F(xiàn)任

河南省藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主委第四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★前言

○長(zhǎng)期以來(lái)，抗生素經(jīng)常不是真正用于細(xì)菌感染的治療，而是用來(lái)滿足患者和醫(yī)者的愿望。這是抗感染治療的方向性錯(cuò)誤！○但是，即使抗菌藥物使用的方向正確，在臨床思維及其實(shí)際使用中依然存在諸多問(wèn)題和缺陷。第五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★抗菌藥物臨床應(yīng)用的歷程從20世紀(jì)→21世紀(jì)初葉無(wú)奈期→盲目期→求蠃期→精準(zhǔn)期藥物治療的變遷無(wú)藥可用→“潘金蓮”→“紅頭盔”→“大萬(wàn)能”★近代指南

追求精準(zhǔn)是抗感染最高境界！第六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四

能否精準(zhǔn)治療病原菌定植(colonization)微生物的治療；用藥劑量、途徑、方法和療程不當(dāng)；經(jīng)驗(yàn)性治療欠佳；

不合適的藥物聯(lián)合治療；明顯抗生素治療失敗的處理失當(dāng)；對(duì)抗生素的耐藥性；組織滲透性；藥物相互作用；不良反應(yīng)等因素考慮不充分等等！上述“短板”都會(huì)影響抗微生物藥物治療的有效性、安全性！○下面我們對(duì)常見(jiàn)的“短板”作一討論：第七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★是細(xì)菌感染、這是病毒、還是…·無(wú)論哪科醫(yī)生，在使用抗菌藥時(shí)最為苦惱的就是，不能在第一時(shí)間拿到病原學(xué)證據(jù)，以做到有的放矢、靶向給藥。使用廣譜抗菌藥，著實(shí)是不得已的選擇?！じ呒?jí)抗菌藥的廣泛應(yīng)用，帶來(lái)的不良后果難以估量。菌群紊亂所致的二重感染，耐藥菌頻發(fā)，抗菌藥本身的副作用及醫(yī)療費(fèi)用的快速增長(zhǎng)等，都是抗菌藥濫用帶來(lái)的問(wèn)題?！ぐ准?xì)胞升高也可見(jiàn)于許多病毒感染性疾病，如腎綜合征出血熱、腸道病毒EV71感染、流行性乙型腦炎、狂犬病、EB病毒感染（傳染性單核細(xì)胞增多癥）、CMV感染等；而白細(xì)胞降低也可見(jiàn)于一些細(xì)菌感染，如葡萄球菌感染等。因此，白細(xì)胞升高不一定是細(xì)菌感染，而白細(xì)胞降低也不見(jiàn)得就不是細(xì)菌感染。第八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四自從有了C反應(yīng)蛋白、降鈣素原（PCT），細(xì)菌感染診斷的準(zhǔn)確性大大提高。如果說(shuō)，單純白細(xì)胞升高只有百分之五六十的把握提示細(xì)菌感染的話，那么加上這兩項(xiàng)檢測(cè)，準(zhǔn)確性可提高至90%。但是，降鈣素原升高并非細(xì)菌感染特有的現(xiàn)象。其他很多情況也可導(dǎo)致降鈣素原成百上千倍的升高。這一點(diǎn)大家千萬(wàn)別忽略！降鈣素原在全身炎癥反應(yīng)綜合征中是作為一種炎癥指標(biāo)出現(xiàn)的，雖然在細(xì)菌感染所致的膿毒血癥中最常見(jiàn)，但并非細(xì)菌感染所特有。如腎綜合征出血熱，白細(xì)胞升高可以出現(xiàn)類白血病現(xiàn)象，伴隨核左移現(xiàn)象，降鈣素原也可以升高數(shù)百倍，與細(xì)菌感染所致的膿毒血癥象極了。第九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四近些年出現(xiàn)的無(wú)形體病是一種立克次體感染。臨床表現(xiàn)和上面提到的腎綜合征出血熱很相似，表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板下降、肝功能損害、腎功能不全、降鈣素原也明顯升高等。類似的情況很多。如惡性瘧疾同樣可引起多臟器損害、降鈣素原明顯升高，如果不做一個(gè)血涂片，很可能誤診?？梢?jiàn)，抗感染的最高境界是靶向治療，臨床醫(yī)生要達(dá)到這個(gè)境界，在沒(méi)有拿到病原學(xué)證據(jù)時(shí)，除了詳細(xì)詢問(wèn)病史（包括流行病學(xué)史）、仔細(xì)分析臨床特點(diǎn)、依賴現(xiàn)有檢測(cè)指標(biāo)外，還要慎重看待這些指標(biāo)，具體情況具體分析，依靠自身綜合判斷能力。第十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四2015年年末傳來(lái)了好消息：美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新的方法，可以鑒定出樣本中的每一種病毒，以迅捷排查病毒，準(zhǔn)確度近乎完美。方法：搭建一個(gè)內(nèi)含1000多種脊椎動(dòng)物病毒的數(shù)據(jù)庫(kù)；合成與所有病毒的所有毒株相匹配的基因探針；當(dāng)探針遇到匹配的病毒時(shí)，就與之結(jié)合；為把病毒分離，添加一種磁珠和化學(xué)連接劑與探針捕捉到的病毒吸附在一起于試管中；試管入磁力架，磁珠被吸附在試管壁，分離并清洗完帶有探針和病毒的磁珠后，對(duì)病毒進(jìn)行基因測(cè)序，排除假陽(yáng)性干擾。比對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)，致病病毒現(xiàn)身！第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★影響抗生素選擇的因素

A．抗菌譜(spectrum)

○抗菌譜系指一種或一類抗生素能有效作用的微生物范圍，這是經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的基礎(chǔ)?！鹫?qǐng)看下列二表：（1表）根據(jù)抗菌譜活性的抗生素分類表（2表）常見(jiàn)主要抗生素的抗菌譜第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四○常見(jiàn)主要抗生素的抗菌譜

第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》規(guī)定：抗菌藥物臨床應(yīng)用實(shí)行分級(jí)管理。根據(jù)安全性、療效、細(xì)菌耐藥性、價(jià)格等因素，將抗菌藥物分為非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)、特殊使用級(jí)。隨意越級(jí)使用就是濫用抗菌藥物的表現(xiàn)之一！就是置安全性、療效不顧，助長(zhǎng)細(xì)菌耐藥性，浪費(fèi)資源的典型表現(xiàn)，必須堅(jiān)決糾正！第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四B．組織滲透性（tissuepenetration）

⒈抗生素在體外對(duì)每種微生物有活性而在體內(nèi)不能達(dá)到感染部位，則該抗生素對(duì)感染宿主沒(méi)有療效或療效甚微。⒉抗生素的組織滲透性取決于抗生素自身性質(zhì)（如脂溶性、分子大?。┖徒M織的特性（如血流供應(yīng)充沛、存在炎癥）。⒊急性感染時(shí)，由于感染局部化學(xué)炎癥介質(zhì)的釋放促使微血管滲透性增加，因此抗生素的組織滲透性一般不成問(wèn)題。⒋相反，抗生素對(duì)慢性感染（如慢性腎盂腎炎、慢性前列腺炎、慢性骨髓炎）和細(xì)胞內(nèi)病原體所致感染的療效主要依賴于抗生素的理化特性（如高脂溶性、小分子），以確保良好的組織滲透性。第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四⒌抗生素不能消除組織滲透性低或血流供應(yīng)不良部位（如膿腫）的微生物，通常需要外科手術(shù)引流和切除。⒍外部材料植入引起的感染必須將材料除去才能治愈。⒎即使患者使用抗微生物治療，人工關(guān)節(jié)、分流器、靜脈注射器等外來(lái)材料的塑料（金屬）表面形成的黏膜（生物被膜）也可以使微生物得以生存，從而導(dǎo)致治療失敗。第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四C．抗生素耐藥性(antibioticresistance)

⒈抗生素耐藥性可分為天然／固有(naturally/intrinsically)和獲得性耐藥性(acquiredresistance)，也可分為相對(duì)或絕對(duì)耐藥性。⒉某些病原微生物不在某一抗生素一般抗菌譜之列，稱天然／固有耐藥性，例如25%肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然耐藥。⒊獲得性耐藥性是在微生物接觸抗生素后，以前對(duì)該抗生素敏感的病原微生物不再對(duì)該抗生素敏感，如耐氨芐西林流感嗜血桿菌。⒋病原微生物的中間（相對(duì)）耐藥性[intermediatelevel(relative)]表現(xiàn)最低抑菌濃度（MIC）的增加，但抗生素達(dá)到較高血清／組織濃度后仍具有抗菌活性，如耐青霉素肺炎鏈球菌。第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四⒌相反，高度（絕對(duì)）耐藥性[highlevel(absolute)]表現(xiàn)為治療期間MIC突然增加，即使高濃度抗生素亦失去抗菌活性，如耐慶大霉素的銅綠假單胞菌。⒍大多數(shù)獲得性抗生素耐藥性具有每一藥物的特異性特征(agent-specific)，而非類現(xiàn)象(classphenomenon)，通常局限于l～2類。⒎對(duì)于具有“低耐藥性”潛力的藥物，本質(zhì)上耐藥性的發(fā)生與藥物使用的劑量或療程無(wú)相關(guān)性。⒏一些抗生素即使臨床應(yīng)用很高的劑量，一般也不會(huì)發(fā)生耐藥性：相反一些抗生素，即使很少應(yīng)用亦能誘導(dǎo)耐藥性的發(fā)生，即具“高耐藥性”潛力的藥物。第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四☆經(jīng)驗(yàn)：

○成功的抗生素耐藥控制策略包括：◎動(dòng)物飼料免用抗生素；◎?qū)ξ⑸镞M(jìn)行監(jiān)測(cè)以盡早檢測(cè)到耐藥性問(wèn)題；◎控制感染以限制／阻止同類耐藥性病原菌的傳播；◎醫(yī)院處方的嚴(yán)格管理（如控制使用具有“高耐藥性”潛力的抗生素，優(yōu)先使用具有“低耐藥性”潛力的抗生素）?！鹗〉目股啬退幙刂撇呗园ǎ航惶嫣幏?；限制使用某些類別抗生素（如3代頭孢菌素類、氟喹諾酮類）；聯(lián)合藥物治療。第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四○在相似藥物之間選擇，盡量選擇“低耐受性”潛力的抗生素。例如，一些抗生素（如頭孢他啶）可增加耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的傳播流行；而另一些抗生素（如萬(wàn)古霉素）可增加萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)的傳播流行。D．安全性方面(safetyprofile)○最好避免或慎用具有嚴(yán)重／頻發(fā)不良反應(yīng)的抗生素。第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四E．費(fèi)用(cost):

○住院患者盡早從靜脈滴注給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥，這是最重要的節(jié)省費(fèi)用的策略?！鹗褂孟胨テ陂L(zhǎng)的抗生素，以及選擇單一療法而不用聯(lián)合用藥治療，均可減少使用抗生素的費(fèi)用?！鹌渌黾涌刮⑸镏委熧M(fèi)用的因素，包括：需要強(qiáng)制性使用第2個(gè)抗微生物藥物，抗生素不良反應(yīng)（如：腹瀉、皮膚反應(yīng)、癲癇發(fā)作、靜脈炎），耐藥性微生物的暴發(fā)流行，這將使大量人群長(zhǎng)期住院治療。第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★影響抗生素給藥劑量的因素

○抗生素常用劑量是以患者具有正常肝腎功能為基礎(chǔ)的。○嚴(yán)重腎功能不全和（或）肝功能不全的患者，而使用藥物又需要通過(guò)這些器官代謝和消除時(shí)，需要減少給藥劑量?！蚋危I功能不全時(shí)劑量的調(diào)整：肝功能不全嚴(yán)重肝功能不全患者使用經(jīng)肝臟消除抗生素，每日劑量減少50%替代方案：使用通過(guò)腎臟消除／失活的抗生素的常用劑量腎功能不全

如果CrCI為40-60ml/min，則降低經(jīng)過(guò)腎臟消除的抗生素劑量50%，并保持給藥間隔時(shí)間不變?nèi)绻鸆rCI為10～40ml/min，則降低經(jīng)過(guò)腎臟消除的抗生素劑量50%，給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)1倍替代方案：按常用劑量，使用通過(guò)肝臟消除／失活的抗生素第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四A．腎功能不全

○大部分經(jīng)過(guò)腎臟消除的抗生素具有很寬的“毒性-治療比值”(toxic-to-therapeuticratio），常通過(guò)公式計(jì)算患者肌酐清除率(CrCl)制定劑量調(diào)整策略（上表），而不是通過(guò)精確計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率?！饘?duì)于治療窗狹窄的抗生素，以及正在服用腎毒性藥物或有腎病史的患者，抗生素劑量調(diào)整非常重要。第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四1．腎功能不全患者的負(fù)荷和維持劑量通過(guò)腎臟清除的藥物，初始／負(fù)荷劑量不需要改變。

○根據(jù)腎功能不全的程度(CrCl)來(lái)調(diào)整藥物維持劑量和給藥間隔。

○腎功能不全患者的劑量調(diào)整問(wèn)題，可以通過(guò)選擇一個(gè)經(jīng)肝臟消除的具有相似抗菌譜的抗生素予以規(guī)避。

2．氨基苷類抗生素的給藥劑量在給予氨基苷類負(fù)荷劑量之后，根據(jù)腎功能不全程度來(lái)調(diào)整其一次給予的日劑量(singledailydosing)，可以明顯減輕這類藥物的腎毒性。

○目前已推薦這種給藥方法應(yīng)用于所有病人，包括重癥患者。但腸球菌性心內(nèi)膜炎是例外，慶大霉素每8小時(shí)一次給藥療效更佳。

○氨基苷類抗生素誘導(dǎo)的腎小管功能異常最好通過(guò)尿中腎性管型計(jì)數(shù)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該指標(biāo)比血清肌酐能更準(zhǔn)確地反映氨基苷類抗生素的腎毒性。

第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四B．肝功能不全

○肝功能不全患者使用抗生素，其給藥劑量調(diào)整更難決定，因?yàn)闆](méi)有與血清肌酐類似的指標(biāo)來(lái)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝功能?！鹋R床實(shí)踐中，通過(guò)對(duì)肝臟疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)來(lái)調(diào)整給藥劑量。輕度或中度肝功能不全患者通常不需要進(jìn)行劑量調(diào)整?！饑?yán)重肝功能不全患者，通常對(duì)具有肝毒性的抗生素進(jìn)行劑量調(diào)整?！鸷苌倏股貎H經(jīng)肝臟失活／消除?？梢赃x擇一個(gè)通過(guò)腎臟消除的合適的抗生素，以規(guī)避肝功能不全患者的劑量調(diào)整問(wèn)題。第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四C．聯(lián)合肝、腎功能不全○對(duì)于肝、腎功能不全患者，尚無(wú)滿意的劑量調(diào)整方案?！鹑绻I功能不全比肝功能不全更嚴(yán)重，經(jīng)過(guò)肝臟消除的藥物一般將全日劑量減半。如果肝功能不全比腎功能不全更嚴(yán)重，主要根據(jù)腎功能程度來(lái)對(duì)經(jīng)過(guò)腎臟消除藥物作給藥劑量調(diào)整。D．抗生素排泄方式和器官毒性○抗生素消除和排泄方式本身不會(huì)導(dǎo)致其對(duì)排泄器官的毒性。如通過(guò)肝臟消除的萘夫西林并無(wú)肝毒性。第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四

★微生物學(xué)和藥物敏感試驗(yàn)

A．概述

○體外藥物敏感試驗(yàn)(susceptibilitytesting)提供病原微生物對(duì)不同抗生素藥物敏感度的信息，可指導(dǎo)臨床合理用藥?！鸷侠響?yīng)用微生物學(xué)(microbiology)和藥物敏感試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)體外藥試驗(yàn)結(jié)果，考察這些結(jié)果與臨床療效是否一致?！甬?dāng)體外藥敏報(bào)告結(jié)果與臨床效果不一致時(shí)，應(yīng)以臨床療效為標(biāo)準(zhǔn)。第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四B．微生物藥物敏感試驗(yàn)的局限性1．體外藥敏試驗(yàn)不能區(qū)別定植體（colonizers）和病原體（pathogens）?！鹪趯?duì)微生物實(shí)驗(yàn)室的藥敏培養(yǎng)報(bào)告作出反應(yīng)之前，應(yīng)明確臨床病例收集樣本中的生物體是定植體還是病原菌?！鹑绻钦６ㄖ?，原則上不需要治療。2．體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果與體內(nèi)臨床療效不一致○體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告提示病原菌對(duì)某一抗生素“敏感”或“耐藥”，而這并不一定反映其體內(nèi)抗菌活性?！鹚疽恍┛股?微生物組合的體外藥敏試驗(yàn)通常不可靠。第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四3．體外藥物敏感試驗(yàn)依賴于微生物，檢測(cè)方法學(xué)和抗生素的濃度○微生物實(shí)驗(yàn)室的體外藥敏試驗(yàn)假定微生物來(lái)自血液，且暴露于按照常規(guī)劑量給予的抗生素濃度?！鹩捎谌梭w一些部位（如膀胱、尿液）的抗生素濃度高于血清藥物濃度。○而另一些部位（如CSF)的抗生素濃度低于血清藥物濃度，因此對(duì)于無(wú)血流感染的體外藥敏試驗(yàn)將會(huì)起誤導(dǎo)作用。例如，自CSF獲取的肺炎克雷伯桿菌株，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)頭孢唑林“敏感”，但事實(shí)上頭孢唑林不能滲透進(jìn)入CSF?！鹜瑯樱幟粼囼?yàn)經(jīng)常報(bào)道尿液大腸桿菌和克雷伯桿菌株對(duì)氨芐西林／舒巴坦“耐藥”，但由于該抗生素在尿道濃度很高，氨芐西林／舒巴坦在體內(nèi)仍具有良好的抗菌活性。○使用劑量要考慮療效和成本：如頭孢西丁2g靜脈滴注可以抑制約85%脆弱類桿菌株，而頭孢西丁1g靜脈滴注只能抑制約20%脆弱類桿菌株。第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四4．異常敏感性模式○一般可以預(yù)測(cè)微生物對(duì)抗生素的藥物敏感模式?！甬?dāng)一個(gè)菌株表現(xiàn)為異常藥物敏感性模式(unusualsusceptibilitypattem)時(shí)，如同一類中的某一菌株表現(xiàn)與通常藥物敏感性模式相反，微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)作進(jìn)一步的檢查，并應(yīng)確保擴(kuò)大范圍進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四C．超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）活性篩選應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)的陽(yáng)性篩選結(jié)果來(lái)推測(cè)。（頭孢他啶+克拉維酸）或（頭孢噻肟+克拉維酸）其中之—MIC下降2倍以上，則可確認(rèn)該菌株產(chǎn)生了ESBL活性。D．肺炎鏈球菌敏感折點(diǎn)(susceptibilitybreakpoints)○由于部分抗生素藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果呈濃度依賴性，CLSI修改了肺炎鏈球菌敏感折點(diǎn)值，可以很好地鑒別腦膜和非腦膜部位肺炎球菌的感染。第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四E．小結(jié)

○在大部分情況下體外藥物敏感試驗(yàn)是有用的，但不應(yīng)該盲目進(jìn)行。對(duì)體外微生物藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判斷時(shí)應(yīng)考慮很多因素，其中應(yīng)進(jìn)行感染性疾病咨詢，這是影響藥敏試驗(yàn)結(jié)果判斷最重要的因素?！鹩捎诿舾行允菨舛纫蕾囆缘?，當(dāng)同類抗生素口服給藥與靜脈滴注給藥可達(dá)相似血液組織濃度時(shí)，應(yīng)進(jìn)行靜脈滴注-口服序貫給藥治療。例如，頭孢唑林Ig靜脈滴注給藥轉(zhuǎn)換為頭孢氨芐500mg口服給藥時(shí)，對(duì)感染的致病菌將沒(méi)有抗菌作用。因?yàn)轭^孢唑林Ig靜脈滴注后的血樣濃度為200μg/ml，而頭孢氨芐500mg口服給藥的血藥濃度卻非常低(16μg/ml)。第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★抗微生物治療的其他考慮因素

A．殺菌(bactericidal)和抑菌(bacteriostatic)治療

○對(duì)于大部分感染（軽、中度感染），抑菌性和殺菌性抗生素可以同等有效抑制／殺滅微生物，不應(yīng)作為抗生素選擇的因素之一?！鹑欢鴮?duì)心內(nèi)膜炎、腦膜炎、發(fā)熱性白細(xì)胞減少等疾病等重癥感染而言，殺菌性抗生素常常更有效，但亦有例外病例。第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四B．單—治療(monotherapy)和聯(lián)合治療(combinationtherapy)○對(duì)于多數(shù)感染而言，單一抗生素治療優(yōu)于多種抗生素聯(lián)合治療。○單一治療除可節(jié)約成本外，還可以減少藥物治療錯(cuò)誤，減少漏服劑量和藥物相互作用。○聯(lián)合用藥可產(chǎn)生藥物協(xié)同作用，亦可以擴(kuò)大單一治療的抗菌譜。但由于藥物協(xié)同作用很難評(píng)價(jià)，有時(shí)聯(lián)合用藥甚至?xí)疝卓棺饔?，?yīng)基于實(shí)際藥敏試驗(yàn)選擇起協(xié)同作用的藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥?！鹇?lián)合用藥除在極少數(shù)情況下有效預(yù)防抗生素耐藥性發(fā)生的作用外，一般并無(wú)此作用。第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四聯(lián)合用藥的指征：

病因未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重感染，單一抗菌藥不能控制的混合感染；減少毒性大的藥物的劑量；長(zhǎng)期用藥致病菌有產(chǎn)生耐藥性可能者；深部感染單一藥物難以滲透者。第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四聯(lián)合用藥的宏觀表現(xiàn)：聯(lián)合抗菌藥物治療的目的包括改善重癥患者的臨床預(yù)后、降低耐藥性以及擴(kuò)大抗菌譜等。聯(lián)合使用抗生素時(shí)，60%～70%的情況下都表現(xiàn)為無(wú)關(guān)作用或相加作用，20%～25%的情況下表現(xiàn)為增強(qiáng)作用，10%～15%的情況下表現(xiàn)為相互拮抗作用。由此可見(jiàn)，聯(lián)合使用抗生素有利有弊，盲目聯(lián)合弊大于利！第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四C．靜脈滴注和口服給藥轉(zhuǎn)換治療

○入院患者通常開始靜脈滴注給藥，一般在72小時(shí)內(nèi)臨床癥狀改善／退熱后即可轉(zhuǎn)換為等量口服給藥?！鸨M早從靜脈滴注轉(zhuǎn)換為口服給藥可以節(jié)約成本，盡早出院，減少家庭靜脈滴注治療的需求，并能消除靜脈滴注造成感染的危險(xiǎn)?！鹂蛇M(jìn)行靜脈滴注-口服序貫給藥治療或者可完全使用口服給藥的抗微生物藥物包括：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、甲硝唑、氯霉素、阿莫西林、甲氧芐啶-磺胺異噁唑、喹諾酮類、利奈唑胺?！鹋R床應(yīng)用抗生素過(guò)程應(yīng)著重考慮抗生素的抗菌譜、生物利用度和組織滲透性，而不是給藥途徑?！鸩畈欢嗨蟹侵匕Y患者都應(yīng)該部分甚至完全使用口服抗生素。第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四○當(dāng)進(jìn)行靜脈滴注-口服序貫給藥治療時(shí)，所選擇的理想口服抗生素應(yīng)該可以與等量靜脈滴注抗生素達(dá)到相同的血藥濃度和組織濃度（下表）。第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四D．療程

○正常宿主的大多數(shù)細(xì)菌性感染使用抗生素治療1～2周?！鹛厥饣颊?，如免疫功能低下（糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、酒精性肝病、中性粒細(xì)胞減少、脾功能減弱）、慢性細(xì)菌性感染（如心內(nèi)膜炎、骨髓炎）、慢性病毒和真菌感染，以及某些細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌性病原感染，抗生素治療療程需要延長(zhǎng)。需要延長(zhǎng)抗微生物治療的感染性疾?。函煶?/p>

感染性疾病3周

性病性淋巴肉芽腫(LGV)，晚期梅毒，幽門螺桿菌陽(yáng)性胃炎4周

慢性中耳炎，慢性鼻竇炎，急性骨髓炎，慢性腎盂腎炎，腦膿腫，亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（SBE）（草綠色鏈球菌）6周

急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（金黃色葡萄球菌、腸球菌），慢性骨髓炎43個(gè)月

慢性前列腺炎，肺膿腫16個(gè)月

肺結(jié)核，肺外結(jié)核，放線菌病2，諾卡菌感染3，假肢相關(guān)性感染512個(gè)月

Whipple病>12個(gè)月

瘤型麻風(fēng)，巴爾通體屬感染，HIV第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四注：1．抗微生物治療直至膿腫消退，或者胸部X線檢查顯示為正常／接近正常并保持不變者。2．可能需要長(zhǎng)期治療；或者治療至恢復(fù)正常。3．易感染宿主可能需要長(zhǎng)期治療。4．應(yīng)進(jìn)行徹底的外科清創(chuàng)術(shù)。5．植入外部材料引起的感染（人工心臟瓣膜，血管移植物，人工置換關(guān)節(jié)，血液透析分流器），應(yīng)在診斷明確后盡早將植入材料除去。如果除去這些外部材料不可行，則可嘗試進(jìn)行慢性抑制治療，盡管臨床實(shí)踐是經(jīng)常失敗的?！鹨话闱闆r下，抗生素治療連續(xù)給藥不要超過(guò)2周，即使低熱未消退亦然。延長(zhǎng)抗生素治療療程不僅不會(huì)有任何好處，還會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)、藥物相互作用和二重感染等不良后果。第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四E抗菌藥物使用方法的問(wèn)題1．遵循抗菌藥物的PK／PD的基本規(guī)律：◎不遵守時(shí)間依賴性抗生素使用的基本規(guī)律，不科學(xué)地、隨意更改用藥間隔時(shí)間，延誤患者的治愈時(shí)間。如：青霉素類、頭孢菌素類的q6h、q8h的使用要求，任意改為bid，甚至qd?！驖舛纫蕾囆钥股氐氖褂?，只顧每日1次大劑量使用，不考慮患者的特殊情況。不顧及說(shuō)明書的具體要求，以致造成藥品不良事件（ADE）★小結(jié)：時(shí)間依賴性抗生素：減劑量，增次數(shù)！濃度依賴性抗生素：增劑量，減次數(shù)！第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四2．預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的規(guī)則：1．

接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.5～2小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開始時(shí)給藥，使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中己達(dá)到足以殺滅手術(shù)過(guò)程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度。2．為了準(zhǔn)確掌握抗菌藥物在組織中達(dá)到有效濃度的時(shí)間，一般應(yīng)靜脈給藥，且于30分鐘內(nèi)滴完，不宜放在大瓶液體內(nèi)慢慢滴入，否則達(dá)不到有效濃度。但萬(wàn)古霉素、克林霉素按說(shuō)明書執(zhí)行。較小的手術(shù)如果選擇肌內(nèi)注射，應(yīng)于手術(shù)前30分鐘給藥，若選擇口服應(yīng)提前1小時(shí)給藥。3．血清和組織內(nèi)抗菌藥物有效濃度必須能夠覆蓋手術(shù)全過(guò)程，常用的頭孢菌素血清半衰期為1-2小時(shí)，因此，如果手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，或失血量大＞1500ml)，可手術(shù)中給予第2劑，必要時(shí)還可用第3次，需長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)可選用半衰期長(zhǎng)達(dá)7-8小時(shí)的頭孢曲松，則無(wú)需追加劑量。第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四4．一般應(yīng)短程使用，擇期手術(shù)后不必再用。抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過(guò)程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。手術(shù)時(shí)間較短（<2小時(shí)）的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥1次即可。接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長(zhǎng)。對(duì)手術(shù)前己形成感染者，抗菌藥物使用時(shí)間應(yīng)按治療性應(yīng)用而定。*若患者有明顯感染高危因素及應(yīng)用假體及植入物時(shí)，可再用1次或數(shù)次，但繼續(xù)用數(shù)天甚至直到拆線是沒(méi)有必要的，并不能進(jìn)一步降低SSI發(fā)生率。第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療

○一般情況下，抗生素初始治療時(shí)，尚無(wú)微生物敏感試驗(yàn)數(shù)據(jù)?！鹂股亟?jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)當(dāng)考慮最容易感染的病原菌，同時(shí)要考慮患者的藥物過(guò)敏史，肝／腎功能，可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，耐藥性和醫(yī)療成本等因素。○如果患有中度或嚴(yán)重疾病患者，抗生素經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)首先考慮靜脈滴注給藥。當(dāng)患者病情輕微時(shí)，不論是否住院，應(yīng)首先口服生物利用度高的抗生素。○在開始抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療之前，應(yīng)正確收集合適的臨床標(biāo)本（如血液，痰液，尿液）進(jìn)行培養(yǎng)，為體外藥敏試驗(yàn)提供菌株。第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四★抗生素治療失敗

○表觀(apparent)抗生素治療失敗的原因很多，主要原因包括藥物熱，對(duì)抗生素?zé)o反應(yīng)的感染，發(fā)熱性非感染疾病等。處理表觀抗生素治療失敗最常見(jiàn)的錯(cuò)誤是改變／增加另外的抗生素，而不是尋找治療失敗發(fā)生的原因(表）。下表為表觀／真正抗生素治療失敗的原因：第四十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四微生物學(xué)因素體外藥敏試驗(yàn)陽(yáng)性，而體內(nèi)無(wú)效對(duì)抗生素耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌治療的是定植(colonization)，而不是感染抗生素因素

抗菌譜過(guò)窄抗生素血藥濃度過(guò)低組織中抗生素活性降低藥物-藥物相互作用抗生素失活抗生素拮抗抗生素滲透性因素未引流的膿腫異物相關(guān)性感染受到保護(hù)的一些重點(diǎn)部位（如腦脊液）器官血液低灌流或血液供應(yīng)消失慢性骨髓炎慢性腎盂腎炎非感染性疾病生理失調(diào)疾病樣感染(如SLE)藥物熱對(duì)抗生素?zé)o反應(yīng)的感染性疾病

病毒感染真菌感染第四十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四藥物熱的臨床特征：

病史：大多數(shù)（但不是全部）病人為特異質(zhì)患者

患者已經(jīng)使用敏感的藥物數(shù)天或數(shù)年，感覺(jué)“沒(méi)有問(wèn)題”體格檢查：低熱或高熱，通常在38.9℃～40.0℃之間，但也可能超過(guò)41.1℃。相對(duì)心動(dòng)過(guò)緩*在所發(fā)熱溫度下，患者顯示出“不恰當(dāng)?shù)牧己酶杏X(jué)”檢查：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)增加（通常伴有核左移）

總是存在嗜酸性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞增多少見(jiàn)

大多數(shù)病例紅細(xì)胞沉降率增加

常見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶早期、短暫、輕微升高

血培養(yǎng)試驗(yàn)陰性（不包括污染）*相對(duì)心動(dòng)過(guò)緩是指心率增加明顯滯后于體溫升高。正常情況下，當(dāng)體溫升高時(shí)心率應(yīng)同時(shí)增加。該概念主要適用于體溫≥38.9℃的成人患者，不適