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TargetedTherapyinNon-Small-CellLungCancer非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)靶治療主要癌癥每十萬(wàn)人口死亡數(shù)FryWA,etal.Cancer.1996;77:1953.YearsNSCLC-SurvivalbyStageNSCLCTreatmentEarlystageLocallyadvancedMetastasticSurgeryCT+surgeryCT+RTCCRTSurgery+CTCTTargetIa,IbIIa,IIbIIIaIIIbnocy+effusionIIIbcy+effusionIVcurativeintentpalliativeintentmetastasectomyThe“FirstGeneration”AgentsMethotrexate,cyclophosphamide,vincristine,anddoxorubicin—wereessentiallyinactiveinNSCLC,despitebeingwidelyusedinthe1970sand1980s.Thorax.58(4):352-6,2003Apr.The“2ndGeneration”AgentsCisplatin,ifosfamide,mitomycin,vindesine,vinblastine,andetoposideinlate1980.Thorax.58(4):352-6,2003Apr.The“3rdGeneration”AgentsPaclitaxel,docetaxel,gemcitabineandvinorelbineemergedinthechemotherapyofNSCLCInthemiddle1990s.Cisplatin-baseddoubletsarethemainstayofchemotherapyforadvancedNSCLC.Thorax.58(4):352-6,2003Apr.ASCO.NSCLCtreatmentguideline,2003The“4thGeneration”AgentsTargetedtherapyinearly2000s.Thorax.58(4):352-6,2003Apr.TargetValidationThetargetshouldbepresentandfunctionallyabnormalrelativetonormaltissue.Thetargetshouldinfluencetumorbiologymanifestedthroughdifferencesinptoutcome.Interferingwithtargetfunctioninmodelsystemsshouldaltertumorbiology.Interferingwiththetargetintheclinicsshouldalterptsurvivalorreverseclinicalsymptomsassociatedwiththecancerundertreatment.EpidermalGrowthFactorReceptorInhibition(EGFRI)
EGFRexpressioninhumantumours
NSCLC 40-80%Prostate 40-80%Gastric 33-74%Headandneck 90-100%Breast 14-91%Colorectal 25-77%Pancreatic 30-50%Ovarian 35-70%InvasionMetastasisLate-stagediseaseChemotherapyresistanceHormonaltherapyresistancePooroutcomeTumoursshowing
highEGFRexpressionHighexpression
generallyassociated
withInhibitionoftheEGFRsignalingpathwayMetastasisProliferation/maturationSurvival/apoptosisAngiogenesisMAPKMEKGenetranscriptionCell-cycleprogressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATKpYMG1SpYpYKEGFRG2HER1Baselga2002Tyrosinekinaseinhibitors(TKIs)
Gefitinib(Iressa,艾瑞莎)
Erlotinib(Tarceva,得舒緩)
ID貧EA喝L悟1疾&雕2:de費(fèi)si禾gn狗s香ch艘em辛aRa鉗nd到om貍is輩at形io誰(shuí)nIR泡ES提SA?25望0隱mgon勒ce值d催ai倆lyIR辰ES益SA?50挨0悅mgon閥ce龍d才ai敞lyRe盜ce娘iv墾ed疾1智o生r蓄2添(I譯DE鼓AL稱1玩)軍or2(I擴(kuò)DE告AL捐2設(shè))盛pr澇ev梅io秩us庫(kù)c殺he王mo治th膏er儀ap焰y寧re雨gi況me古nsCo凈nt障in風(fēng)ue臺(tái)I扶RE碧SS渣A?un離ti暴l湖di桌se瞧as擴(kuò)e挪pr爐og浴re襲ss塘io燒n澇or仆u值na改cc輔ep尊ta暖bl屑e重to陶xi春ci慌tyPr瓣im餃ar帖y懇en狀dp鄉(xiāng)豐oi井nt者sPa挪ti暗en柿tsRe賢sp感on快se錫r廳at亭e鳴(b灶ot崖h榮tr奮ia物ls搶)Sa爸fe久ty唯p述ro填fi丘le原(淡ID藝EA到L咽1)Sy遼mp嫂to第m腰re掏li技ef害(揮ID粗EA除L篩2)J惹Cl虧in翠O稈nc壞ol芝2撈00盛3;礎(chǔ)2羅1:鍵2于23搞7–器46紅.JA今MA盒2將00半3;并2乒90懼:淡21務(wù)49當(dāng)–5賭8.ID右EA電L廚1:tu完mo駐ur糾r邁es知po度ns捕e斑ra征teIR害ES皺SA?25統(tǒng)0阻mg貸/d冰ayIR揮ES港SA?50保0蘋mg嘗/d色ay18屈.419苗.0Pa詞ti尖en漏ts粒w余it填h誰(shuí)CR吳o脅r攀PR洋(紅%)CR靠,升co篇mp爐le竊te計(jì)r倡es維po落ns犁e;約P晴R,敵p典ar忌ti栗al虎r膝es顧po秀ns爬eID幕EA惠L智1:di猛se祝as朱e夏co攔nt累ro當(dāng)l搖ra武tePa膨ti鉤en寄ts癥w礎(chǔ)it準(zhǔn)h賣CR吹,怖PR軟o謹(jǐn)r心SD題(犬%)54毒.451敘.4CR紡,毀co嗽mp俊le指te煤r塵es飾po劫ns獻(xiàn)e;清P名R,團(tuán)p蓄ar光ti廟al依r動(dòng)es團(tuán)po恢ns僚e;玻S違D,摘s倆ta薪bl玩e央di竭se飲as涌eIR猜ES壇SA?25肝0災(zāi)mg漁/d鴨ayIR鋤ES貿(mào)SA?50貿(mào)0搏mg禍/d辣ayID暗EA厭L帖1:克t日um烏ou謝r儀re至sp滲on畢se柱r懷a(bǔ)t深ePa拖ti思en喉ts璃w謝it火h補(bǔ)CR腎o重r尿PR練(長(zhǎng)%)Ja用pa蛾ne嫂se循(士n=菠10牙2)No刮n-芒Ja幸pa伐ne虧se剪(延n=熊10頭6)IR檢ES能SA?25春0慣mg姓/d貍ayIR驕ES沈SA?50碑0回mg店/d罵ay27決.59.偵611神.127灰.5ID垂EA雨L刃2:tu芝mo泡ur陡r車es類po艇ns輕e鈴ra仙teIR者ES港SA?25換0挽mg基/d黃ayIR類ES賊SA?50構(gòu)0緩mg很/d優(yōu)ay11屋.88.撕8Pa圖ti愉en投ts胞w堪it津h拼CR率o汗r括PR仿(柴%)CR健,磚co沃mp暑le維te皺r廁es昆po住ns王e;撿P椅R,敗p腐ar哄ti錯(cuò)al剝r(jià)賠es啞po能ns險(xiǎn)eID徐EA焰L召2:di記se軍as佛e垮co沸nt擴(kuò)ro醫(yī)l脫ra酷t(yī)ePa迅ti娘en閥ts綠w墻it率h扁CR解,固PR據(jù)o膨r會(huì)SD煙(仆%)42紀(jì).236建.0IR幼ES演SA?25傭0碎mg慮/d斜ayIR與ES鍵SA?50前0扭mg蝦/d賴ayCR瀉,牽co攻mp懇le動(dòng)te悉r隊(duì)es燦po器ns浴e;謊P預(yù)R,播p甚ar楚ti擁al屈r芒es粥po閱ns早e;裹S誓D,吩s羨ta籮bl渾e羽di慮se閃as錦eTi些me敏t肯o花im絞pr杏ov糖em省en莖t酷(d屈ay紫s)%pa朽ti圍en捎tsID徑EA步L寺1:皇T仇im諸e誰(shuí)to泄S傍ym燭pt情om央i可mp猜ro朝ve笨me餡nt(n=釣54孤)6915467Ba組se也lg拿a柏J棗et稼a駛l20現(xiàn)01Me睬di床an浴=旬8碧da冬ysID譜EA授L2窮:T抗im附e兩to朗S繭ym潛pt期om扣I煎mp李ro有ve位me喉nt010203040123456789101112131415161718Me烏di跳an習(xí)=盤2身we例ek演sPe燦rc鎮(zhèn)en霜tTi層me將t損o投Im妻pr示ov猶em星en攜t魄(W吹ee乖ks喝)Pr拍og鴉no當(dāng)st姑ic寇F廣ac貼to協(xié)rs午A吳ss疊oc常ia獵te左d卡wi宗th榮a事n連Ob極je天ct記iv場(chǎng)e偏Re噸sp零on聯(lián)seAd傾en千oc拳ar犧ci及no漿ma桿>震n晌on切-A度de霉noFe王ma慘le好>蜜m棕al茫eJa繪pa但ne革se聽(tīng)>翻n迫on泥-J領(lǐng)ap摘an膜es鉗eBA撞CNo捕n-首sm見(jiàn)ok拔erJ煎Cl橡in悟O烘nc仿ol原2悔1:始22墓37店-2種24摩6,順2岔00遣3J辣Cl欣in傻O葛nc稿ol攀2粘2:曉11士03旁-1厭10陷9,躺2糕00浴4ID龜EA胳L計(jì)1:扒d植ru遷g-起re刃l(wèi)a乒te絞d廳to相xi連ci披ti否es漠b波y蟲do淡seRa畢shDi封ar廉rh拜oe鐘aPr遷ur挎it賭us倡D崇ry例s迷ki貓n燒A急cn暑e爛N園au坑se選a億A警LT井i嬌nc侮re壘as李ed桃A欺ST恐i坑nc訂re竭as綿edGr屬ad傅e即1多26偉3初2互25洋2喘4偷10咬1華1懸10越9IR淚ES尿SA?25桃0良mg敵/d刑ayIR價(jià)ES忽SA?50常0與mg才/d毛ayGr姨ad興e納3/耕4奶100撲00挖1翻20Gr島ad饒e搞1世30糖3破4遣32真2陪2懼5賊16洪1圈3習(xí)14Gr啊ad毯e且3/竹4跳7710臺(tái)2鄉(xiāng)豐163Va蛇lu初es評(píng)a弦re汽%德p淡at殘ie隆nt溜s用AL引T,報(bào)a眾la良ni猾ne須a剃mi豬no陽(yáng)tr昆an區(qū)sf消er銜as距e;錄A墾ST腥,猜as柱pa眨rt思at溪e旗am刷in攝ot憲ra儲(chǔ)ns涉fe罷ra崇seGr薯ad寧e逼2守19搖8換5擠3錫3斧1導(dǎo)1四2Gr邊ad上e勞2玩33獲1儀7精3頌8點(diǎn)8滑7樹5奮6ID肯EA顛L符2:籌d杯ru奶g-船re倍la螞te吧d珠to竄xi皇ci異ti搖es雕b譯y棉do羨seRa眉shDi盞ar嶼rh況oe啊aDr潛y蔑sk榮in遙Ac吧ne繪V間om巾it拒in吧g籃N壩au域se銷aGr價(jià)ad拔e哥1顫39慮4攔1漆12挑1粘9裹9靜7IR踐ES紛SA?25像0勾mg棚/d稠ayIR虎ES刮SA?50鞭0島mg浩/d劫ayGr約ad寫e普3/糠4唯01001畫1Gr虎ad嗎e孤1用36棟4登5疊24咳1范8511Gr斯ad粗e礎(chǔ)3/花4承350意43哥1Va克lu媽es鉛a欺re酒%溝p輕at餃ie催nt砍sGr黨ad惡e簡(jiǎn)2借4卸6象1軍6聚2正5Gr期ad翻e駱2老15災(zāi)1塘7無(wú)3快11錫1美6Pr驚e-幕tr謊ea榜tm倘en怪tPo勇st右-t窄re細(xì)at鋸me弄nt嬌,本10巡壽d嬸ay完sAc靠ce錯(cuò)le罪ra導(dǎo)te廈d叢ap鐘pr康ov遠(yuǎn)al垂r奏eg聰ul技at金io勻nsFD能A其al播lo稍w沉ph罷ar企ma裁ce帆ut宗ic惰al謎m噴an概uf糊ac意tu版re馬rs茄t禍o聾of稻fe聞r顯pt鴨s慮tr悄ea葛tm番en烏t驅(qū)fo窩r殿li皮fe寇-t商hr煉ea期te捐ni嫩ng免d現(xiàn)is繳ea屋se屈s.Th妹is土m憂ay景o顛cc地ur巖w況he墳n夢(mèng)ea雄rl望y湖ev降id砌en撲ce陰s策ug倒ge萬(wàn)st差s繩th圾at漁t東he尿a責(zé)ge互nt耕i狗s啊li王ke儀ly灑t息o淘im板pr聰ov恩e戒su餡rv勁iv弓al切o吃r靈re外du頌ce蘭s筋ym跑pt功om漁s,罩b榨ef請(qǐng)or蜂e竊co船nf陵ir短ma若to甜ry就s白tu喜di煩es陸a喝re笛s豬af員e擾an潑d卵ef抓fi深ca儀ci曬ou欺s.Ir示es位sa攜wa妨s階ma鑒rk怠et滋ed惹i跑n插Ma仗y,渠2舒00竟3雷in嚷U敵.S緒.A奔.AZ碎n甲ee淋d跟an征ot粱he嬸r膚ph粥as紫e培II綠I演tr顛ia嫩l.Ac姻ut衰e脆In尿te總rs撲ti惕ti采al鬧P乳ne厲um終on冬it保isIr弦es歲sa敞w復(fù)as疼a早pp逐ro臭ve稍d昆in克J互ap負(fù)an肆i虜n孔Ju管ly飽,導(dǎo)20騙02熄.Fro稿m控Au則gu向st做to刻D偶ec網(wǎng)em覽be砍r,侮1沿90厭00外p毅ts殖r娛ec磨ei害ve雷d粱ir買es迫sa(1蛋)紛35關(guān)8承(1宗.9僅%)穩(wěn)p槍ts炕d豆ev福el蜓op邪ed賠i耕nt幅er老st咱it碎ia疤l身lu接ng尼d們is怪ea驢se筍(遞IL績(jī)D)愿.(2豎)于11鞭4刻(0刑.6處%)囑h損ad旦d動(dòng)ie像d.Ep化id鍵em讀io司lo別gi切ca絹l初su懇rv哭ey促i鞏n器Ja托pa旅n(1賴)模4.峰6%跪p與at躺ie插nt廊s魔ha板d熱de演ve容lo今pe侮d授IL討D.(2兄)拋1.么5%撈h塑ad奴d戶ie獸d斗du伐e參to靈I眼LD悔b討y伐ir留es泡sa伯.WJ變TO壁G滿re盒po玻rtJ腿Ch該in峽M臘ed荒A痛ss懼oc蓬?頂A陣pr告il條2鑼00頃5驢?方Vo秧l嶼68城?換N闖o叔4Ir捎es瘋sa客-r棄el亞at暮ed辦A章IP讀i樸n暈Ta巖iw再anRe助sp脅on伐se井r怠at存e辱fo駝r針ge請(qǐng)fi漿ti突ni覽b狗in屬c群he描mo夫th僚er令ap英y訊tr饑ea夕te慌d千pt臉s龍wi相th鐮a多dv悟an爐ce巖d批NS紐奉CL肢C零wa滴s哈22桌.7羅%.12兔o帥f申42肢8初pt鑄s發(fā)(2團(tuán).8竊%)阻h疊ad足A帖IP選w救it銜h響ge獲fi炭ti蒼ni愛(ài)b尋tr任ea籌tm溝en政t.4酒of許1壟2級(jí)pt刻s箭(0來(lái).9跌%)其d勁ie慈d.Jo貼ur沫na史l竹of均T點(diǎn)ho竟ra抱ci嘩c投On紛co卸lo竹gy潔?冰V計(jì)ol辱um窩e傲1,爽N牙um亂be督r夾6,巾J梯ul挽y哨20艱06Ir術(shù)es絲式sa伸c海om抱bi窩ne福d均wi講th腥c訓(xùn)he誰(shuí)mo緞th易er杰ap莊yIr派es土sa畫N降SC況LC君T似ri嬌al囑A徑ss棋e(cuò)s丘si舍ng鐘C齊om旗bi暖na階ti約on凱T毀re睛at園me拐nt脹1巡壽an附d生2折(I勺NT亂AC燒T熱1,填2)夏,躲ch竄em囑on次ai御ve青p耐tsIN訓(xùn)TA就CT醫(yī)1共:封Ge挺mc浪it老ab架in偽e幅+們Ci質(zhì)sp介la搜ti熟n厚+沖Ir田es矩saIN較TA劍CT宿2欠:直Ta戀xo優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