關(guān)于鉑類化療藥物的耐藥機(jī)制

PAGEPAGE1關(guān)于鉑類化療藥物的耐藥機(jī)制鉑類化療藥物包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，已成為治療多種實(shí)體瘤的主要化療藥物。然而，很多患者在接受鉑類化療后會(huì)出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致治療效果不佳或治療失敗。本文將從鉑類化療藥物的作用機(jī)制、耐藥的類型、相關(guān)的分子機(jī)制等方面來探討鉑類化療藥物的耐藥機(jī)制。1.鉑類化療藥物的作用機(jī)制鉑類化療藥物通過與DNA結(jié)合形成DNA交聯(lián)物來抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂產(chǎn)生抑制作用。順鉑和卡鉑通過與DNA結(jié)合形成較為穩(wěn)定的藥物-DNA交聯(lián)物，而奧沙利鉑則借助不穩(wěn)定的氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生藥物-DNA交聯(lián)物。這些藥物-DNA交聯(lián)物使DNA鏈的斷裂和交聯(lián)導(dǎo)致?lián)p傷的細(xì)胞開始進(jìn)行凋亡，進(jìn)而達(dá)到治療癌癥的目的。2.鉑類化療藥物的耐藥類型鉑類化療藥物的耐藥分為病理性耐藥和藥物性耐藥兩種類型。(1)病理性耐藥病理性耐藥是指腫瘤細(xì)胞通過改變其生長(zhǎng)和分化狀態(tài)、表達(dá)多種通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡相關(guān)因子以及維持DNA修復(fù)和穩(wěn)定的機(jī)制等方式，避開了鉑類化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。在病理性耐藥情況中，細(xì)胞在化療藥物的作用下仍然能夠進(jìn)行DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡抵抗，所以鉑類化療藥物失去了對(duì)細(xì)胞的治療作用。(2)藥物性耐藥藥物性耐藥的主要原因是由于化療藥物的濃度不足或在藥物代謝過程中發(fā)生了改變，使得藥物難以達(dá)到對(duì)癌細(xì)胞的殺傷濃度。引起藥物性耐藥的主要因素包括腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，藥物修飾酶，對(duì)藥物結(jié)合的藥物靶點(diǎn)等。這些都會(huì)影響藥物的吸收、代謝和排泄，導(dǎo)致藥物在治療過程中與腫瘤細(xì)胞的接觸減少、代謝加快或無法形成有效的藥物-靶點(diǎn)結(jié)合。3.鉑類化療藥物的耐藥分子機(jī)制鉑類化療藥物的耐藥分子機(jī)制非常復(fù)雜。下面是一些常見的分子機(jī)制：(1)DNA修復(fù)機(jī)制的變化鉑類化療藥物通過與DNA結(jié)合形成DNA-DNA交聯(lián)物從而導(dǎo)致DNA的損傷。局限的DNA修復(fù)是細(xì)胞響應(yīng)鉑類化療藥物的主要機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞耐藥性的形成往往與細(xì)胞內(nèi)的DNA組修復(fù)和維護(hù)機(jī)制以及DNA傷害響應(yīng)機(jī)制有關(guān)。鉑類藥物在細(xì)胞內(nèi)能夠形成不同的DNA-DNA交聯(lián)物，在不同類型的交聯(lián)物中不同的DNA修復(fù)途徑可能起著不同的作用。(2)腫瘤相關(guān)基因的變化鉑類化療藥物的耐藥通常與腫瘤相關(guān)基因的變化有關(guān)。例如，腫瘤細(xì)胞中的改變P53基因會(huì)導(dǎo)致耐藥淋巴瘤細(xì)胞的存在。腫瘤細(xì)胞中還有其他基因的改變將影響對(duì)鉑類化療藥物的反應(yīng)。例如減少DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在細(xì)胞中的活性，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的藥物性耐藥性降低。(3)細(xì)胞死亡途徑的變化腫瘤細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡(Tap)和通過增加多種細(xì)胞因子刺激生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并通過其他細(xì)胞死亡途徑抑制細(xì)胞凋亡都是腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出耐藥性的標(biāo)志。腫瘤細(xì)胞的耐藥性還涉及細(xì)胞信號(hào)通路，例如增值信號(hào)通路和再生信號(hào)通路。(4)細(xì)胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多種內(nèi)膜蛋白介導(dǎo)了不同類型的藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄過程，在癌癥治療過程中發(fā)揮了重要的作用，促進(jìn)了藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物性耐藥和腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物豐度和反應(yīng)率。鉑類化療藥物的耐藥機(jī)制是多種復(fù)雜因素共同作用的結(jié)果。目前，對(duì)于鉑類化療藥物的耐