專家幻燈甘草酸構(gòu)型與安全性解析

專家幻燈甘草酸構(gòu)型與安全性解析第一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應(yīng)用123第二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四甘草酸作為多個(gè)《指南》明確推薦的保肝藥物《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)》2012《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010《慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識(shí)》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病診療指南》20103第三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四甘草的古往今來(lái)公元前2100年，世界上最早的法典——漢莫拉比法典中，已有甘草的記載公元前400年的《希波格拉底全集》中則有甘草的應(yīng)用記載最早藥物學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》即有記載，并將其列為上品南朝醫(yī)學(xué)家陶景弘說(shuō)：“此草最為眾藥之王，經(jīng)方少有不用者”，故有“十方九草”之說(shuō)，尊稱“國(guó)老”東漢張仲景的《傷寒雜病論》中記載的256首處方，60％以上含甘草1977年《中國(guó)藥典》(一部)收載甘草的古往今來(lái)4第四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四甘草酸制劑的發(fā)展歷程α體甘草酸為主β體甘草酸單銨純?chǔ)馏w制劑第一代第二代第三代第四代1988年2005年1948年1994年天晴甘美甘利欣強(qiáng)力新強(qiáng)力寧甘草酸粗提混合物以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑30%<60%>99.9%成分不能確定α體含量：5第五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四甘草酸制劑的兩種構(gòu)型甘草酸(glycyrrhizinacid，GL)屬五環(huán)三萜皂苷18α-甘草酸(18α-GL)與18β-甘草酸(18β-GL)分子式相同，僅存在18位H的構(gòu)相差異α-GL：反式構(gòu)型；18位H在D/E環(huán)的前面DEDEβ-GL：順式構(gòu)型；18位H在D/E環(huán)的后面KogaK,etal.JournalofChromatographyB.2000;738:165-168.AslMN,HosseinzadehH.PhytotherRes.2008;22:709-724.6第六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四小結(jié)甘草酸制劑在臨床廣泛應(yīng)用，已明確被眾多權(quán)威指南推薦甘草的應(yīng)用已近千年；目前已至第四代但是甘草酸的分子構(gòu)型卻有所差異，最大的差別是：18位上H的構(gòu)型不同兩種構(gòu)型的代表藥物分別為：異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷7第七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應(yīng)用123第八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四為甘草酸“剝璞出玉”，減少不良反應(yīng)的發(fā)生玉瑕-體甘草酸-體甘草酸甘草酸是手性藥物肝臟分布：α體：β體2倍腎臟分布：α體：β體1/4倍9第九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四甘草酸制劑的主要藥理作用腎上腺皮質(zhì)激素(類固醇)樣藥理作用抗氧化抗腫瘤調(diào)血脂抗炎保肝抗病毒免疫調(diào)節(jié)解毒甘草酸劉金城,等.中國(guó)藥業(yè).2010;19(9):86-88.10第十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四類固醇樣作用導(dǎo)致偽醛固酮增多癥的產(chǎn)生劉金城,等.中國(guó)藥業(yè).2010;19(9):86-88.GA肝臟△4-5-還原酶腎臟11β-OHSD2類固醇激素作用增強(qiáng)內(nèi)源性皮質(zhì)醇過(guò)剩效應(yīng)不受調(diào)控的鹽皮質(zhì)激素過(guò)量高血壓等偽醛固酮癥腎臟I型受體抑制抑制替代了醛固酮結(jié)合甘草酸類固醇樣藥理作用機(jī)制11第十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四偽醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)水鈉潴留高血壓低血鉀內(nèi)源性腎素、醛固酮抑制肌病(嚴(yán)重時(shí)可致橫紋肌溶解)假性醛固酮增多癥秦剛,等.中華傳染病雜志.2005;23(5).

甘草酸制劑的不良反應(yīng)多輕微，但不可忽視采用α-體甘草酸避免方法12第十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四GA→3MGA一、偽醛固酮增多癥與甘草酸代謝產(chǎn)物密切相關(guān)甘草次酸(GA)、3-單葡糖醛酸甘草次酸(3MGA)是甘草酸(GL)的主要代謝產(chǎn)物靜注GLGLGL3MGAGL3MGAGL→GA3MGA→GAGAGA口服GL肝腸循環(huán)GL3MGAGAGL3MGAGA偽醛固酮增多癥GL→3MGA肝臟腎臟膽汁胃腸道血液OhtakeN,etal.LifeSci.2007;80(17):1545-52.13第十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四1、18α-GL抑制11β-OHSD2的強(qiáng)度明顯低于18β-GL甘草酸最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是假醛固酮癥，主要由于甘草次酸抑制腎臟11β-HSD2的活性所致，構(gòu)象分析表明，18β-GL的D/E-環(huán)為順式構(gòu)型，是抑制腎11β-OHSD2所必須的GL大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)證實(shí)，α-GL組氫化可的松/可的松比例低，α-GL對(duì)11β-OHSD2抑制弱，假性醛固酮增多癥發(fā)生少vanRossumTG,etal.AlimentPharmacolTher.1998;12:199-205.丁楠,等.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).2011;28(13):1312-1314.

XuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.AkaoT,etal.ChemPharmBull,1992;40(5):1208-1210.PippalJB,etal.JMolEndocrinol.2008;41:405-413.注：18β-GLD/E-環(huán)為順式構(gòu)型，是抑制腎11β-OHSD2所必須的；而18α-GL的D/E-環(huán)為反式構(gòu)型，和潑尼松龍相似，是抗炎所必須的，它對(duì)11β-HSD2的作用很弱[2]11β-OHSD1促使皮質(zhì)酮向皮質(zhì)醇(活性)轉(zhuǎn)化；11β-OHSD2促使皮質(zhì)醇(活性)向皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化，且抑制11β-OHSD2活性增加偽醛固酮增多癥的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[3]假醛固酮癥發(fā)生率，%*14第十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四2、18α-GL較18β-GL肝臟含量更高小鼠經(jīng)靜脈注射給藥后，18α-GL與18β-GL快速分布18α-GL早期肝含量顯著高于18β-GL，血或其他組織臟器中含量均低于或與18β-GL接近范益,等.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2004;9(6):619-662.濃度(血：/mg?L-1,組織：/mg?g-1小鼠iv后15min時(shí)甘草酸異構(gòu)體在組織內(nèi)的分布濃度(血：/mg?L-1,組織：/mg?g-1小鼠iv后5min時(shí)甘草酸異構(gòu)體在組織內(nèi)的分布cb與同組織β-GL比較，bP＜0.05，cP＜0.01cccbb與同組織β-GL比較，bP＜0.05，cP＜0.0115第十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四3、18α-GL較18β-GL在腎臟蓄積少研究顯示：大鼠經(jīng)靜脈注射給藥后，尾靜脈注射5min后α-GL在腎臟組織中分布僅為18β-GL的1/4。β-GL在體內(nèi)分布廣泛，代謝較慢，有蓄積的可能GL大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)證實(shí)，無(wú)論單次或者多次給藥，α-GL清除率均高于β-GLα-GL代謝產(chǎn)物GA在腎臟中未檢測(cè)出曾春香,等.中國(guó)藥房.2006;17(20):1543-1545.XuR,etal.DrugRes.2013;63(12):620-624.組別β-GLα-GL平均值標(biāo)準(zhǔn)差平均值標(biāo)準(zhǔn)差單次給藥GL清除率(ml/h/kg)20.727.7596.47**39.67給藥第1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1071.64362.14238.44**97.72給藥第1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)13.055.205.62*1.51給藥第1天3MGA的AUC0-24(h*ug/ml)2.911.670.10**0.14給藥最后1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1520.95453.80560.25**351.36給藥最后1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)31.104.4611.49**2.52給藥最后1天3MGL的AUC0-24(h*ug/ml)15.248.260.92**0.69GA腎組織濃度(ng/g腎組織)302.7765.67---：未檢測(cè)到；與β-GL相比存在顯著差異：*P＜0.05，**P＜0.0116第十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四4、18α-GL代謝產(chǎn)物含量較18β-GL少GLGA3MGAXuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.考察18α-GL、18β-GL大鼠體內(nèi)藥代學(xué)研究。檢測(cè)不同異構(gòu)體的PK-TD關(guān)系，檢測(cè)不同異構(gòu)體GL的代謝產(chǎn)物GA、3MGA含量結(jié)果顯示：18α-GLAUC0-144h低于18β-GL，系統(tǒng)暴露低，消除快在6次給藥過(guò)程中，18α-GL產(chǎn)生的GA遠(yuǎn)低于18β-GL在6次給藥過(guò)程中，18α-GL產(chǎn)生的3MGA極低17第十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四二、治療病毒性肝炎，18α-GL優(yōu)于18β-GL趙宇,等.中國(guó)醫(yī)療前沿,2011;6(10):23-24.吳錦瑜,等.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志.2011;15(3):65-67.100例慢乙肝患者異甘草酸鎂(18α-GL)實(shí)驗(yàn)組與復(fù)方甘草酸苷(18β-GL)對(duì)照組兩組在治療前后AST、TBIL、ALT等肝功能指標(biāo)相比，治療后較治療前明顯下降(P<0.05)兩組治療有效率為90.0%vs.74.0%350例慢乙肝患者治療2周及4周后，A組(異甘草酸鎂)各項(xiàng)療效評(píng)判指標(biāo)(ALT、AST、Tbil)均明顯優(yōu)于B組(復(fù)方甘草酸苷)(P<0.05)兩組治療4周總有效率為88.69%vs.57.05%異甘草酸鎂(18α-GL)治療慢乙肝，能促進(jìn)患者肝功能快速恢復(fù)，有效率高A組(n=168)B組(n=156)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)治療前387.4±181.2286.7±168.357.6±31.3389.1±178.9233.9±11.556.8±32.4治療2周后203.6±138.7**155.3±125.8**47.2±33.8*268.6±197.3179.2±133.553.2±38.7治療4周后88.7±72.8**76.5±40.4**36.9±28.6*126.3±112.699.8±63.744.8±32.2與B組比較，*P＜0.05，**P＜0.012組治療前后血清生化指標(biāo)比較(x±s)組別n測(cè)定點(diǎn)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)對(duì)照組50治療前237.49±21.43141.23±32.31109.73±7.0650治療后69.45±11.4162.23±12.4236.03±5.06實(shí)驗(yàn)組50治療前236.76±20.42139.12±19.53108.06±6.3150治療后53.32±16.3239.19±12.41b16.06±2.31c2組治療前后肝功能指標(biāo)比較(x±s)經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組治療前后相比，P＜0.05。治療組與對(duì)照組前后的差值比較，

aP＜0.05,bP＜0.05

cP＜0.05組別n顯效有效無(wú)效有效率實(shí)驗(yàn)組502025590.0%對(duì)照組5011261374.05兩組治療后臨床治療效果(n)與對(duì)照組比較，P＜0.0518第十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四18α-GL具有更好的抗肝纖維化作用150例慢乙肝患者，靜滴給藥，異甘草酸鎂組(A組)、復(fù)方甘草酸苷組(B組)，甘草酸二銨組(C組)經(jīng)治療后，TBIL降低，ALT降低，A組明顯優(yōu)于B組、C組，A組血清肝纖維化指標(biāo)(HA、PCIII、IVC、LN)也較B組、C組明顯下降(P<0.05)純?chǔ)馏wGL(異甘草酸鎂)較β體/α、β混合物具有更好的抗炎、保肝、降酶作用及良好的抗肝纖維化作用沈巧鳳.海峽藥學(xué),2012;24(7):101-103.組別例數(shù)治療前治療2周治療4周Tbil(umol/L)ALT(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)A組5068.2±25.3878.6±178.138.5±28.4216.5±43.825.3±14.2*52.4±33.2*B組5065.1±23.5860.6±175.348.4±22.1326.5±76.742.6±18.2101.3±44.6C組5066.4±24.7890.6±185.750.4±32.1446.5±86.743.7±17.1158.6±38.23組患者治療前、后肝功能比較A組與B、C組治療后比較：*P＜0.05組別例數(shù)治療前治療4周后PCⅢ(ng/l)HA(ng/ml)LN(ng/ml)TV-C(ug/L)PCⅢ(ng/l)HA(ng/ml)LN(ng/ml)TV-C(ug/L)A組50217.34±57.27421.25±128.26192.13±45.35192.25±32.23123.26±34.21△91.34±58.40△103.45±34.22△73.82±24.86△B組50180.51±42.70398.51±12.27172.96±40.86187.65±42.62167.62±41.62199.48±97.61132.25±33.18151.25±31.23C組50227.34±47.27401.25±108.26182.13±35.35172.25±32.53183.26±34.21△279.48±107.61142.25±43.28152.25±35.223組患者治療前、后纖維化指標(biāo)比較A組與B、C組治療后比較：△P＜0.0519第十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四18α-GL更有效地改善慢性重型乙肝癥狀肝功能明顯異常(合并膽紅素增高)的慢性重型乙型肝炎患者100例治療組(異甘草酸鎂)患者ALT、GGT、Tbil的好轉(zhuǎn)程度均明顯高于對(duì)照組(甘草酸苷)(P<0.05)與甘草酸苷比較，異甘草酸鎂(18α-GL)可以快速有效地減輕慢性重度乙型肝炎的各種癥狀，改善肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，可作為慢性重型乙型肝炎患者的選擇藥物趙艷娟,等.臨床肝膽病雜志,2010;26(5):524-526.組別nALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)治療組50治療前168.73±18.68329.01±25.38162.40±7.9850治療后53.99±9.32189.35±12.9769.35±8.91對(duì)照組50治療前165.39±17.98323.20±28.01161.90±9.0350治療后98.35±8.99229.32±13.2599.26±9.01t值8.98614.3966.378P值＜0.01＜0.01＜0.01兩組患者治療后不適癥狀改善率比較[n(%)]組別n改善未改善治療組5040（80.0）10（20.0）對(duì)照組5026（52.0）24（48.0）x2值12.96385.1264P值＜0.05＜0.05兩組治療前后肝功能變化x±s)20第二十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四小結(jié)甘草酸“剝璞出玉”可以減少類固醇激素樣作用帶來(lái)的偽醛固酮增多癥構(gòu)型改進(jìn)后，α-體較β-體安全性更高18α-GL抑制11β-OHSD2的強(qiáng)度明顯低于β-GL18α-GL較18β-GL肝臟含量更高18α-GL較18β-GL在腎臟蓄積更少18α-GL代謝產(chǎn)物含量較18β-GL更少臨床研究表明，采用α18-體甘草酸不僅避免甘草酸的不良反應(yīng)，相比18β-甘草酸臨床療效更好21第二十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要內(nèi)容甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應(yīng)用123第二十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四異甘草酸鎂治療ALT升高的慢性肝病的多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床研究茅益民,等.中華肝臟病雜志.2009;17(11):847-51.443例患者入組脫落、剔除按方案完成研究A組152例B組160例C組100例異甘草酸鎂100mg實(shí)驗(yàn)組異甘草酸鎂150mg實(shí)驗(yàn)組復(fù)方甘草酸苷注射液對(duì)照組412例31例23第二十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四天晴甘美的不良反應(yīng)發(fā)生率低于復(fù)方甘草酸苷組,不良反應(yīng)表現(xiàn)心悸、頭暈、皮疹，均為輕度，不影響治療65%18α-GL的不良反應(yīng)癥狀低于18β-GLA、B組未出現(xiàn)假性醛固酮癥，或血壓升高和電解質(zhì)改變等現(xiàn)象，A、B、C組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.85％、1.18％和3.60％不良反應(yīng)發(fā)生率24茅益民,等.中華肝臟病雜志.2009;17(11):847-51.第二十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四異甘草酸鎂對(duì)乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響皇甫競(jìng)坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.天晴甘美聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿或谷胱甘肽治療組：

對(duì)照組：

無(wú)天晴甘美，其他保肝藥一致25第二十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四異甘草酸鎂對(duì)乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.135P=0.519住院1周時(shí)治療組有19例(55.9%)患者腹水消失，對(duì)照組中12例(37.5%)腹水消失，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異出院時(shí)治療組中33例(97.1%)患者腹水消失，對(duì)照組中30例(93.8%)患者腹水消失，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異腹水改善情況26皇甫競(jìng)坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第二十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四異甘草酸鎂對(duì)乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.49治療組的住院天數(shù)中位數(shù)為14d，對(duì)照組為14.5d，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異住院天數(shù)27皇甫競(jìng)坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第二十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四異甘草酸鎂對(duì)乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.161P=0.16兩組患者的利尿劑(呋塞米、螺內(nèi)酯)出院時(shí)的應(yīng)用總量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異利尿劑用量28皇甫競(jìng)坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第二十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四異甘草酸鎂對(duì)乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響P=0.91兩組患者的白蛋白出院時(shí)應(yīng)用總量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異白蛋白用量29皇甫競(jìng)坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.第二十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四實(shí)驗(yàn)結(jié)論123研究從腹水改善情況、住院時(shí)間、利尿劑及白蛋白用量三方面對(duì)水鈉潴留進(jìn)行綜合評(píng)估結(jié)果表明，以上三方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異綜上，結(jié)果說(shuō)明天晴甘美對(duì)水鈉潴留無(wú)影響，可安全用于失代償期肝硬化合并有腹水患者30第三十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四注：回顧性總結(jié)單用異甘草酸鎂(MIG)或合用其他保肝藥物(限2種以內(nèi))治療2周以上、血清離子和血壓測(cè)定完整的118例DLC(失代償期肝硬化)患者，男性81例，女性37例，平均年齡54.6±12.7(14～84)歲。其中病毒性肝炎相關(guān)肝硬化(VRC)52例，酒精性肝硬化(AC)35例，自身免疫相關(guān)肝硬化(ARC)31例。分析治療1周后和2周后患者血清離子和收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)的變化異甘草酸鎂治療失代償期肝硬化的

安全性研究王炳元.中國(guó)肝臟病雜志.2014.31第三十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四異甘草酸鎂注射液對(duì)血清離子的影響觀察所有肝硬化患者異甘草酸鎂治療前和治療后1周、2周時(shí)患者血清離子的變化,結(jié)果DLC患者治療1周后血清K離子(p＜0.015)和Ca離子(p＜0.016)比治療前在正常范圍內(nèi)分別有意義的增加，其他指標(biāo)均無(wú)有意義的變化血清離子（mmol/L)治療前治療1周治療2周血清離子T*P血清離子T#PNa138.66±4.30138.53±3.77-0.0150.988137.840.7840.437K3.91±0.454.06±0.49-2.4760.0154.01±0.56-1.8810.066Cl105.3±5.2105.32±5.12-0.5620.576104.52±5.511.1770.245HCO324.82±3.1924.83±3.731.0010.32024.85±3.40-0.4110.683Ca2.00±0.132.03±0.15-2.4800.0162.03±0.13-2.3220.881Mg0.79±0.100.78±0.120.5060.6150.79±0.110.5210.605P1.09±0.221.08±0.251.4040.1651.07±0.250.8010.428*:治療1周與治療前比較；#：治療2