蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑

S1210007賈本立S1210033陳超S1210045紀(jì)德重S1210272張楠蛋白酪氨酸激酶抑制劑背景介紹合成路線(xiàn)合成小結(jié)與展望123背景介紹腫瘤是影響人類(lèi)健康的重大疾病之一,近年來(lái)隨著生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、環(huán)境等多種因素的影響,腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。自20世紀(jì)40年代鹽酸氮芥用于治療淋巴癌以來(lái),抗腫瘤藥物的發(fā)展迄今為止已有70余年的歷史,目前國(guó)內(nèi)外臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物有100多種。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物學(xué)作用機(jī)制的研究突破,抗腫瘤藥物的發(fā)展由傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向以分子為靶向的藥物研究,對(duì)腫瘤的化療手段也由單一藥物治療轉(zhuǎn)向了多藥多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療。直接作用于DNA烷化劑：氮芥類(lèi)（環(huán)磷酰胺）、亞乙基亞胺類(lèi)（塞替派）、甲磺酸酯類(lèi)（白消安）、亞硝基脲類(lèi)（卡莫司?。┙饘巽K絡(luò)合物：順鉑博來(lái)霉素類(lèi)：博來(lái)霉素作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物TopoⅠ：喜樹(shù)堿、托泊替康TopoⅡ：多柔比星、米托蒽醌干擾DNA合成葉酸拮抗物：甲氨蝶呤嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷嘌呤拮抗物：磺巰嘌呤納抗有絲分裂在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物：秋水仙堿在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物：長(zhǎng)春堿作用在聚合狀態(tài)微管的藥物：紫杉醇基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制蛋白激酶抑制劑蛋白酶體抑制劑：硼替佐米抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物的分類(lèi)單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼、厄洛替尼多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼、達(dá)沙替尼家族受體表達(dá)位置表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR、HER2、HER3和HER4上皮細(xì)胞腫瘤胰島素受體胰島素受體等血液系統(tǒng)腫瘤血小板衍化生長(zhǎng)因子受體PDGFR一α、PDGFR—β上皮細(xì)胞腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體VEGFR一1、VEGFR-2、VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR-1，F(xiàn)GFR-2，F(xiàn)GFR-3和FGFR-4。血管生成方面原肌球蛋白受體激酶TRKA、TRKB和TRKC神經(jīng)上皮細(xì)胞等肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體MET、RON腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體在血管、腫瘤的生成血管生成素受體TIEl、TIE2肝細(xì)胞癌血管發(fā)生。白細(xì)胞酪氨酸激酶LTK、ALK。傳遞增殖信號(hào)蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪氨酸激酶(NRPTK)。許多RPTK都與腫瘤的形成相關(guān)，其原因包括基因突變、染色體易位或簡(jiǎn)單的激酶過(guò)表達(dá)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制即抑制以上RPTK的磷酸化，從而阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制表達(dá)位置的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等，起到抗腫瘤的功效。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑含喹唑啉結(jié)構(gòu)拉帕替尼、伐地他尼、阿法替尼、西地拉尼、坎奈替尼含喹啉結(jié)構(gòu)的伯舒替尼、多維替尼、0SI-930等含吲哚結(jié)構(gòu)蘇尼替尼、SU6668、莫替沙尼含吲唑結(jié)構(gòu)阿西替尼、BMS-599626、帕佐帕尼等含嘧啶結(jié)構(gòu)的伊馬替尼、INNO-406、達(dá)沙替尼含噠嗪結(jié)構(gòu)的伐他拉尼、特拉替尼含芳基脲結(jié)構(gòu)索拉非尼、KRN951、CP．547632單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑含喹唑啉結(jié)構(gòu)吉非替尼、厄洛替尼含嘧啶結(jié)構(gòu)的尼羅替尼合成路線(xiàn)厄洛替尼開(kāi)發(fā)公司：羅氏，2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市作用靶點(diǎn)：表面生長(zhǎng)因子EGFR醫(yī)療用途：治療前期化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,以及聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。作用機(jī)制：抑制EGFR,進(jìn)而阻斷細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化,從而起到抗腫瘤的作用。BA逆合成分析切割方式一（A）ⅠⅡ路線(xiàn)一美國(guó)PfizerInc.N.Y.的Schnur，Rodney.C.等報(bào)道的專(zhuān)利（US5747498）Ⅰ該路線(xiàn)以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，先和溴乙基甲醚反應(yīng)，然后硝化，還原硝基為氨基，環(huán)化，氯代，最后和間氨基苯乙炔反應(yīng)得到產(chǎn)品。優(yōu)點(diǎn)：此路線(xiàn)為第一條合成路線(xiàn)，試劑原料易得，操作也不復(fù)雜，能合成出最終產(chǎn)品。

缺點(diǎn)：1、用到了環(huán)境污染嚴(yán)重的氯化試劑，后處理麻煩。2、最終產(chǎn)物的游離堿通過(guò)柱層析分離，最終產(chǎn)品的得率和質(zhì)量都沒(méi)報(bào)道。總體來(lái)說(shuō)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。Ⅱ路線(xiàn)二沈鑫，廖立新等在2009年報(bào)道的專(zhuān)利（CN101463013A）該路線(xiàn)以3,4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)過(guò)氰基化，在和氯乙基乙醚反應(yīng)，硝化，還原，環(huán)合，氯代，最后和間氨基苯乙炔反應(yīng)得到產(chǎn)品。優(yōu)點(diǎn)：原料來(lái)源簡(jiǎn)單，合成較方便。

缺點(diǎn)：使用了國(guó)家禁止的氯化試劑路線(xiàn)三何茂群，苗得足等在2012年報(bào)道的專(zhuān)利（CN102584719A）該路線(xiàn)經(jīng)過(guò)氰基化，和氯乙基甲醚反應(yīng)，再經(jīng)硝化，還原，然后和DMF-DMA反應(yīng)，最后和間氨基苯乙炔反應(yīng)得到產(chǎn)品。優(yōu)點(diǎn)：1、避免了在反應(yīng)中用到國(guó)家禁用、對(duì)環(huán)境污染大、后處理麻煩的氯化試劑，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亞砜等。2、縮短了合成路線(xiàn)，提高了收率。切割方式二（B）路線(xiàn)四JyothiPrasad等在2007年報(bào)道的專(zhuān)利（WO200706091）該路線(xiàn)以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（可直接買(mǎi)到）為原料，先脫去6,7為上的甲基，保護(hù)羥基，氯代，和間氨基苯乙炔反應(yīng)，然后脫去保護(hù)，最后和鹵代乙基甲醚反應(yīng)得到產(chǎn)品。優(yōu)點(diǎn)：省去了成環(huán)一步，避免了前面路線(xiàn)中的硝化反應(yīng)，降低了成本。缺點(diǎn)：1、該路線(xiàn)先脫甲基再保護(hù)，后面還要脫保護(hù)，增加了反應(yīng)的步驟，無(wú)形中降低了總產(chǎn)率。2、氯化試劑依然沒(méi)有避免。路線(xiàn)五JyothiPrasad等又在09年報(bào)道的專(zhuān)利（US2009306377A1）進(jìn)行工藝改進(jìn)該路線(xiàn)以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為原料，經(jīng)水解，乙?；Ｗo(hù)羥基，對(duì)甲苯磺酰氯?；烷g氨基苯乙炔反應(yīng)，最后脫保護(hù)，和鹵代乙基乙醚反應(yīng)得到產(chǎn)品。優(yōu)點(diǎn)：避免使用了國(guó)家禁止的氯化試劑，如SOCl2、（COCl）2等。缺點(diǎn)：跟上條線(xiàn)一樣，經(jīng)過(guò)保護(hù)脫保護(hù)過(guò)程，步驟長(zhǎng)。尼羅傷替尼市場(chǎng)遵前景湊：慢性廚粒細(xì)漿胞性矩白血售病(C珠ML獲)是4種最圖常見(jiàn)跟的白矛血病叛之一,約占桑白血澇病病赴例的15月%蠅~述2細(xì)0防%法,發(fā)病奇率為1.廢6醬/1走0萬(wàn)。插在美丘國(guó),嗽C樹(shù)ML患者轉(zhuǎn)每年萍新增境約50內(nèi)00例,男女蝦比例續(xù)為1妨.4碼B1借,生存憐超過(guò)20年的樂(lè)不到10蹈%。20馬01年,首個(gè)Bc許r-Abl激酶?jìng)ヒ种颇X劑伊馬丘替尼河在美賠國(guó)獲張準(zhǔn)上壁市,為C穿ML的治蛋療提瞎供了歲良好希選擇,但因還其發(fā)尋生Bc撓r-Abl基因間突變苗而產(chǎn)殲生了里耐藥倒性。雪尼羅領(lǐng)替尼彈有很甜好的肯市場(chǎng)膠前景神。開(kāi)發(fā)殲公司東：諾華犬公司浮，20促07年FD元A批準(zhǔn)白上市作用境靶點(diǎn)書(shū)：表面?zhèn)蛏L(zhǎng)物因子EG說(shuō)FR醫(yī)療紋用途能：治療多對(duì)伊福馬替憂(yōu)尼耐兩藥或壩者不智能耐銜受的星慢性嬸期或丟加速絕期的Ph跑+C聾ML患者低。逆合集成切陵割方瓣式販一路線(xiàn)腦一Br戒et突en晝st記ei洞n,碼We墓rn逆er等人疼于20舟04年報(bào)潑道的愿專(zhuān)利漲（wo04籠/0鋸05促28進(jìn)1）中間辭體1中間速體2中間膠體1中間椒體2目標(biāo)驕產(chǎn)物瓦分成考兩部搏分分誤別合網(wǎng)成，喚最后貍拼合低在一旋起。1、首先忍由咪袖唑?qū)β敱江h(huán)老親核呆取代留，后浪對(duì)氰汁基水米解為脊羧基辦，接棚下來(lái)妖進(jìn)行Sc犁hm摘di霧t反應(yīng)狀將羧借基變毒為氨賭基得毛到中染間體1.2、底物況在酸窮性條族件下禽和氰華胺反興應(yīng)是樹(shù)生成舟胍基跟，再運(yùn)和已帽經(jīng)制啞備的姿中間妨體3反應(yīng)領(lǐng)得到軌環(huán)合盲產(chǎn)物鄙。該棗步驟帥是合抓成嘧姻啶環(huán)烈的通仁用方摩法（匹用1,病3二羰誘基化沖合物召或其摧前體仇物和營(yíng)還有N-噸C-鋤N的片吐斷合題成）感。得葡到中到間體2.Mc搜ke春nn亞a，Jo筑se砌ph等人魔于20芝06年報(bào)茫道的比專(zhuān)利摔進(jìn)行蝦工藝才改進(jìn)苗（wo脆20她06仆13捷56釣41）由于Br惹ei昂te技ns盜te傭in專(zhuān)利熟中最陶后一孫步是南將酯您水解飯后同宮胺進(jìn)暴行偶內(nèi)聯(lián)，惡用到如了氰脾基磷罷酸二餅乙酯宮，這練一步臂給出野了低陡收率爽且收石率不值穩(wěn)定挪，并歌且氰不基磷浙酸二掠乙酯俗價(jià)格停不菲廟，故森對(duì)其跌改進(jìn)療，在Mc躲ke扣nn粉a的專(zhuān)漠利中打用了漠甲酯栗和胺暈在強(qiáng)蕩堿性礙條件壞（如盯叔丁砌醇鉀陶），度于-5遮0°C溫度苗下，肚于有待機(jī)溶殿劑中瘦（如孫四氫浩呋喃絕，DM鋸F等）誤可得羨到67于%產(chǎn)率厲。逆合按成切孝割方逃式奶二路線(xiàn)雞二20叔07胡Hu發(fā)an篩g址,We腰i-憑sh臥en外g;敗Sh踐ak隆es怖pe膏ar荷e騎,莖Wi投ll叉ia喂m帖C亮e蛙t酷al逝.Sy帖nt寨he匪si芒s此路耳線(xiàn)的最后一步用Bu秀ch暗wa知ld–Ha簡(jiǎn)rt形wi如g反應(yīng)催進(jìn)行擾偶聯(lián)雜。中啦間體2可由損多種慚方法編得到孕，以上兩種方熱法，分別困是20玩09年由Ka續(xù)le削sh,Ka疫ru肢na濃ka迷ra現(xiàn)n等人援報(bào)道和20榜11年由Ko籃ro龜le把va,移E.竭V等人興報(bào)道灰的由嘆氰胺簡(jiǎn)原位穴合成麻氰胍冠最后胖脫掉工氰得忘到。路線(xiàn)嚷三20州09構(gòu)C顏HE祝N梳Yo標(biāo)ng塔-ji果an覽get扔a院lCh奮in鍬es藥e功Jo愁ur發(fā)na岡l渾of批P絨ha望rm襯ac熔eu周ti螺ca磚ls優(yōu)點(diǎn)篩：綜合約了20溝07和20齊04年的渾方法蛙并將落第一乳步改說(shuō)為碳沖酸銫桃和碘隙化亞銅使原產(chǎn)率坡提高更適悅合工屈業(yè)生姑產(chǎn)。缺點(diǎn)摸：最后需先將掠胺保我護(hù)，排水解嗽得苯坦甲酸紋，將稠苯甲隱酸制殊成活托性酰攏胺后搬和和脾中間熄體1進(jìn)行染交換膏酰胺夫化得Bo評(píng)c保護(hù)罰的產(chǎn)雕物，最后籠得去邊保護(hù)微。路線(xiàn)促四存張火杰，槽賀良尖沖等門(mén)人于20霞12年報(bào)僚道的哄專(zhuān)利尼（CN兔10圾23酸21蘆07取3）評(píng)價(jià)冤：作為崇最新嬸的尼彈羅替經(jīng)尼的轉(zhuǎn)合成昏路線(xiàn)舟，用預(yù)到的沈試劑棄更溫旅和，路線(xiàn)畢更短蔑，較塊適合霸于工引業(yè)生扔產(chǎn)。拉帕欄替尼開(kāi)發(fā)徹公司但：英國(guó)離葛蘭定素史設(shè)克公軟司，20擠07年FD弱A批準(zhǔn)狹上市作用往靶點(diǎn)相：表面雪生長(zhǎng)埋因子EG亡FR和HE骨R-級(jí)2醫(yī)療撐用途歉：治療澇晚期見(jiàn)陽(yáng)性枯乳腺妖癌，閣與卡懇培他益濱聯(lián)妖用。市場(chǎng)霜前景粒：美國(guó)除癌癥雖學(xué)會(huì)艦統(tǒng)計(jì)續(xù)顯示姜，每躬年乳寄腺癌圖新確獨(dú)診的替病例候達(dá)18萬(wàn)，濕而每替年大筋約有80通00泳-1描00告00女性矮死于婦轉(zhuǎn)移洋性HE顏R-寇2陽(yáng)性潔乳腺酷癌，己拉帕襖替尼判有很屠好的倍市場(chǎng)科前景花?？芍备淤?gòu)嶺買(mǎi)雖商礎(chǔ)品化隊(duì)，但窄價(jià)格垮昂貴逆合貓成分姓析++切割常方式布一關(guān)鍵燦中間連體1關(guān)鍵昂中間現(xiàn)體1的合否成李飛移，王火武偉術(shù)等人按于20盲09年報(bào)設(shè)道的嫌專(zhuān)利抗（CN段10毫15貢75芒31矛9）評(píng)價(jià)鎖：兩條餅線(xiàn)最撓大的刪不同卡在于憐，下歲面一不條線(xiàn)包避免泉了使拐用SO腫Cl2、PO匪Cl3等氯適化試緞劑，揮污染震小，紫操作歷簡(jiǎn)單賄，收芝率也既相應(yīng)肚提高汽，相僚對(duì)于曠上面給一條膜線(xiàn)，嗽比較孔適用推于工唉業(yè)化尖大生點(diǎn)產(chǎn)。路線(xiàn)港一挪葛錢(qián)蘭素送公司龜于19別98年申薦請(qǐng)的獅專(zhuān)利揭（WO映99錯(cuò)35派14可6）中間槽體1缺點(diǎn)古：采用仿了劇扔毒的膀有機(jī)密錫試脖劑，年對(duì)生老產(chǎn)的膜安全洋性、嘴藥品趕的安窮全性治以及喚環(huán)保蠶具有苦很高敲的風(fēng)英險(xiǎn)。殺另外金，藥本物中突間體瓜需進(jìn)毛行柱坊層析磨分離途純化夕，后倚處理割復(fù)雜翻。線(xiàn)路其二避李興旱等人碧于20笑09年在中國(guó)織醫(yī)藥惱工業(yè)芽雜志伐上發(fā)釋表的度“拉帕費(fèi)替尼跑的合遙成”優(yōu)點(diǎn)愧：避免悠了劇駐毒物謀的使西用，釘該方逼法已借用于仆工業(yè)親化規(guī)跑模生獨(dú)產(chǎn)，骨收率湊較高樹(shù)。缺點(diǎn)更：中間盡體2的-C因HO高溫捎不穩(wěn)抬定；因每步啄都要滾純化街處理增，需阻用大恩量溶更劑，束污染燦環(huán)境勒，成攜本高件，而騰且生鏟產(chǎn)周棄期長(zhǎng)尿。中間撿體2路線(xiàn)揚(yáng)三武漢啄人福義醫(yī)藥醒股份粒有限建公司彈于20籠12年申瞧請(qǐng)的揉專(zhuān)利違（CN著10著26濕75賢29瀉7A）優(yōu)點(diǎn)羞：起屋始原寨料易蔑得，看制備爸過(guò)程射中無(wú)驗(yàn)難分覽離化鮮合物激，所拜有中殘間體凱及成文品都寇可以茶通過(guò)宇重結(jié)訓(xùn)晶得蟲(chóng)到。缺點(diǎn)豎：氮市氣保蛋護(hù)反羞應(yīng)步去驟，育需進(jìn)道行氮撞上的Bo班c保護(hù)賺和脫Bo甩c保護(hù)雕，重李結(jié)晶表用到敗醚類(lèi)逢有機(jī)款試劑拋。中間艷體1切割脊方式閃二++中間榆體1路線(xiàn)井四視浙變江海轎正藥額業(yè)股升份有垂限公柔司于20幸10年申晌請(qǐng)的怒專(zhuān)利在（CN魯10融25惰32拘10軟9A）路線(xiàn)罵五膀齊魯棄制藥慮有限父公司還于20預(yù)10年申抽請(qǐng)的箭專(zhuān)利嶄（CN視10鑼22割95漁63造8A）優(yōu)點(diǎn)田：避迷免了傾使用殲氯代還試劑缺點(diǎn)駛：需邊氮?dú)庀瘫Ｗo(hù)馬，還蟲(chóng)要在徒冰浴李下，蝦反應(yīng)弱條件友苛刻征，操展作麻戒煩。優(yōu)點(diǎn)傭：使氏用金拜屬鈀凝催化遍反應(yīng)督，簡(jiǎn)坐化操銀作，狼也提淚高了走產(chǎn)率諸。缺喪點(diǎn)：陰過(guò)渡貧中間卸體的是反應(yīng)微不易巴控制桂，不務(wù)利于堂工業(yè)堆化生畜產(chǎn)中間謠體1中間謀體1切割處方式宰三+路線(xiàn)遵六之意大洪利合音成制化造有詢(xún)限公恐司菊于20彩12年申獸請(qǐng)的事專(zhuān)利棕（CN鞠10吸27事02絲式17批8A）優(yōu)點(diǎn)找：避叛免使波用了嚇錫烷新，減蠢少了扒廢水鍵排放缺點(diǎn)鏡：第茫二步畏反應(yīng)晴需在遇無(wú)水謎無(wú)氧看條件怠下進(jìn)兔行，福條件探苛刻敢，使帝用了兄氯化守劑索拉徑非尼開(kāi)發(fā)阻公司哪：拜耳就與On財(cái)yx公司慣聯(lián)合闖開(kāi)發(fā)，20擺05年FD盒A批準(zhǔn)奔上市作用民靶點(diǎn)影：Ra賤f略/M揚(yáng)EK滋/示ER點(diǎn)K信號(hào)桐傳導(dǎo)洽途徑窩、VE家GF起R和PD薄GF器R醫(yī)療贊用途丑：治療濤晚期椅腎細(xì)紡胞癌鏡的藥拖物作用恭機(jī)制絡(luò)：約50拐%拉~爹70滔%的腎挎細(xì)胞爸癌患窄者有VH服L抑癌磨基因令等位說(shuō)基因孝的異虜常,贈(zèng)VH抄L基因嚴(yán)失活拉會(huì)導(dǎo)唇致缺饒氧誘押導(dǎo)因開(kāi)子(盟HIF援a(chǎn))水平純升高,從而似進(jìn)一數(shù)步導(dǎo)爛致血焦管內(nèi)例皮生贈(zèng)長(zhǎng)因滑子(雕VE杏GF寸)、血裙小板使生長(zhǎng)俊因子(憲PD榨GF立)、轉(zhuǎn)藍(lán)化生荷長(zhǎng)因嬸子(儉TG幟F)稈-謀A和表叫皮生昆長(zhǎng)因中子(裳EG爽F(xiàn))等促劇血管詢(xún)生成旋和促丘有絲勾分裂愚的細(xì)唱胞因吐子高坊度表沫達(dá)。賓這些已生長(zhǎng)級(jí)因子術(shù)與相舊應(yīng)受叨體結(jié)丈合后寸可導(dǎo)象致細(xì)際胞內(nèi)蠻側(cè)的勁受體忍酪氨州酸激搖酶和曾下游泥信號(hào)言轉(zhuǎn)導(dǎo)醫(yī)系統(tǒng)撓的自疏磷酸菠化,進(jìn)而為激活PI落3K桐/危AK白T授/mT忙OR和Ra稠f督/M討EK堆/騙ER鹿K通路步中的祖激酶,產(chǎn)生延促進(jìn)別血管蝴增生劉、細(xì)裕胞增頌殖和鋒遷移篇等作繭用。逆合嘩成分既析切割哄方式凍一+中間怪體1中間命體2目標(biāo)注產(chǎn)物+方案俱一中間急體1的合圣成方案愈二一步逮法直內(nèi)接縮嚷合制衫得，炎以4-氯吡拔啶為決原料母，HC酸ON只HM私e，雙酒氧水倒在Fe慶SO儉4和濃宅鹽酸讓的催難化下喇，一撲步直梢接制職得N-甲基-4拳-氯-2左-吡啶虹甲酰送胺，氏得到81干%的收托率。Ch介en封gy功ouZ.中國(guó)除醫(yī)藥努工業(yè)多雜志20頁(yè)07佩,昨38腿(9它):抹6糖14楚-6環(huán)16毅.此方蹲法較牲為危蜻險(xiǎn)，哨反應(yīng)料不容計(jì)易控扭制，籌不適華合工床業(yè)化獸生產(chǎn)方案餓一方案痛二Lo友eg會(huì)er宮sM.稅e記t灶al設(shè).盯WO的,惹20警06敗03具47渡96潛1.徐2征00孝6-繩04狡-0流61施.以2-吡啶鏈甲酸攏為起砌始原除料，名氯苯吸作為動(dòng)溶劑穗，以Na汪Br等做罷催化惹劑，粗制備4-氯-2哨-吡啶說(shuō)甲酰副氯鹽沿酸鹽如，不地經(jīng)處借理，共將其諸保存星在甲積苯溶描液中猾，冷來(lái)卻后灘將-5撲℃的甲該胺水貸溶液賀滴入紗其中合，最后以斃酸溶爽堿沉圾的方寨式提利出產(chǎn)稿品，歷產(chǎn)率87耗%此方卷案與責(zé)方案匆一比現(xiàn)較，魚(yú)產(chǎn)品倡的產(chǎn)詞率和嬌純度張均得轉(zhuǎn)到了至提高救，且支反應(yīng)叉條件悔容易陸控制扁，操鋼作簡(jiǎn)丙單，宜較為覆適合膛工業(yè)億化生加產(chǎn)。中間避體14-（氨掘基苯厘氧基黎）-2控-（甲獸基氨騾甲酰跨基）松吡啶中間印體2的合儉成+中間醉體2中間熱體1Mo銀na雀ha拒n,鍵M道.攏K.不e赴t命al揭.Or節(jié)g.戴Pr陡oc商es只sRe隆s20理02判,偷6(御6)傾:扔77司7.此方竿法雖婦然操沫作較洽為簡(jiǎn)奔單，職但也夕有不面足，爆其用惱到DM談F，DM洞SO等高提沸點(diǎn)山的溶和劑，揚(yáng)它們毅具有博回收李困難患，反澡應(yīng)中偽易氧假化等捕缺點(diǎn)殘。相轉(zhuǎn)襖移催局化法:將對(duì)乎氨基席苯酚暑，固烘體氫招氧化躲鈉，45鞏%氫氧液化鈉扁溶液售以及值相轉(zhuǎn)貪移催色化劑-四丁拉基硫改酸氫四銨，垮一次聽(tīng)性投派入TH訊F中，惜在65懲℃下加鍛熱6乳h，制肚備4-（氨圖基苯鐵氧基礎(chǔ)）-2加-（甲野基氨桂甲酰礦基）掙吡啶眉，收外率74膜%。Lo霧eg構(gòu)er森sM.竊e我t釣al歐.級(jí)WO注,箭20蜜06逝03采47矮96翠1.告2砍00做6-謎04伐-0畜61播.此方?jīng)]案與觀上面改的比柜較，圖產(chǎn)品善的產(chǎn)慎率和膠純度造均得惡到了芒提高臉，且旦反應(yīng)毅條件哭容易本控制，尸操作盒簡(jiǎn)單腹，較阻為適酬合工壩業(yè)化欄生產(chǎn)峰。使用3-三氟炎甲基-4卷-氯苯羽基異監(jiān)氰酸設(shè)酯與4-（氨紫基苯脅氧基請(qǐng)）-2牛-（甲縣基氨滿(mǎn)甲酰托基）帥吡啶騙縮合艘制得刃索拉討非尼但是筆制備3-三氟移甲基-4癢-氯苯瞎基異賓氰酸咸酯的真反應(yīng)羞存在釘操作露繁瑣擦、反醫(yī)應(yīng)時(shí)佩間長(zhǎng)雖、分親離純影化困遣難等腳問(wèn)題罵，且3-三氟張甲基-4蹦-氯苯猶基異錄氰酸蹲酯的泡穩(wěn)定糊性較秧差，圖容易草生成旨對(duì)稱(chēng)零脲副甩產(chǎn)物抬。中間太體2索拉躲非尼目標(biāo)楊產(chǎn)物族的合濱成方法軋一方法翁二酚作率為易賤離去臉基團(tuán)8索拉餐非尼3-三氟濤甲基-4決-氯苯雀胺與N,塘N’-羰基則二咪名唑（CD池I）反測(cè)應(yīng)，敞生成皆活性獲中間悔體N天-（3-三氟纏甲基-4暈-氯苯慢基）-1勤H-咪唑-1厘-甲酰潤(rùn)胺，澡該中翼間體耽與4-（氨午基苯缺氧基朝）-2慨-（甲碑基氨鈴甲酰洞基）公吡啶止縮合胳得最適終產(chǎn)麻品索乖拉非榜尼。Ro幸ss轟et銅toP.丘e狐t魂al食.暢WO被,配20攏09季11外10戚61倆.養(yǎng)20蛋09侍-0匆9-胡1.缺點(diǎn)論是N,栽N’-羰基歉二咪揭唑不灘穩(wěn)定慶（CD圣I），鞭十分袖容易蔑水解帝，且永價(jià)格銅昂貴暈，不都適合眾用于趟工業(yè)燈化生奮產(chǎn)。索拉壇非尼Xi彩ng纏Y盼.驢et想a好l.正C羊hi母ne鞋se毒J獅ou廉rn謊al闊o(wú)笨f儉Ph請(qǐng)ar甲ma券ce謹(jǐn)ut劣ic自al癢s墨20辯12筑,祝43遍(7諒):巷52立1.原料棉易得戚，操乏作簡(jiǎn)搶便，裹條件黎溫和王，容啊易工笨業(yè)化切割保方式烏二+(4勾-氯-3聞-三氟慶甲基清苯基)燙-(談4-羥基增苯基)脲對(duì)氨觀基苯普酚與4-氯-3攤-三氟宿甲基稅異氰估酸苯幫酯反省應(yīng)生融成關(guān)垃鍵中躍間體(4膏-氯-3來(lái)-三氟妨甲基燦苯基)揚(yáng)-(北4-羥基膽苯基)脲，倡然后喪在強(qiáng)要堿性破條件喇下，嬸以DM腳F為溶范劑與N