第章藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用

第四章

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用是藥物毒理學(xué)中非常重要的組成部分。這是由于藥物引起機(jī)體毒性最敏感的靶器官是免疫系統(tǒng)，許多藥物的不良反應(yīng)均涉及免疫系統(tǒng)異常或異常毒性，而免疫系統(tǒng)本身非常復(fù)雜，許多環(huán)節(jié)上未闡明，因此藥物等的免疫毒性作用靶位、機(jī)制等尚不明了。由于新藥安全性評價中，藥物免疫系統(tǒng)毒性評價方法與指標(biāo)迄今尚無定論。因此較全面地了解免疫反應(yīng)生物學(xué)，及其藥物可能作用的環(huán)節(jié)，研究藥物對免疫功能的影響，可對它們的毒性做出全面的評價，還可通過對免疫功能的檢查，尋找其對機(jī)體損害的早期指標(biāo)由于免疫應(yīng)答是宿主的一個重要防護(hù)與調(diào)節(jié)機(jī)制，免疫系統(tǒng)受損能增加傳染病或腫瘤的發(fā)病率。用藥期間對免疫功能的檢測，有助于對藥物造成損害的臨床表現(xiàn)及病理過程有進(jìn)一步的了解與免疫系統(tǒng)反映有關(guān)的外源性物質(zhì)類型很多，本章主要論述由藥物引起的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂和免疫功能低下使機(jī)體更易患感染性疾病及腫瘤情況。同時討論藥物臨床使用、臨床試驗(yàn)和臨床前評價中，常用來檢測免疫系統(tǒng)的許多指標(biāo)和功能，以恰當(dāng)?shù)脑u價藥物導(dǎo)致免疫功能異常的可能性。1324免疫防御功能免疫監(jiān)視功能臨床檢測免疫毒性試驗(yàn)免疫調(diào)節(jié)功能免疫系統(tǒng)基本功能機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)。一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細(xì)胞免疫分子中樞骨髓胸腺外周脾淋巴結(jié)黏膜相關(guān)淋巴組織T細(xì)胞B細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子抗體補(bǔ)體二藥源性免疫介導(dǎo)疾病

1.實(shí)質(zhì):藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用3.特點(diǎn):反應(yīng)的靈敏性反應(yīng)呈雙向性反應(yīng)的選擇性2.分類:免疫抑制過敏反應(yīng)自身免疫疾病可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾?。ǔ舴磻?yīng)、自身免疫）可以導(dǎo)致對疾病的易感性增強(qiáng)穩(wěn)態(tài)無作用免疫抑制免疫增強(qiáng)一）免疫抑制1.概念

藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下

感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生2.毒性表現(xiàn)3.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物[TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等]：致癌金屬（鉛、砷、汞、鎘等）：免疫球蛋白減少環(huán)磷酰胺糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤環(huán)孢素A大麻素類臨床應(yīng)用：降低自身免疫性疾病綜合癥和骨髓移植患者的預(yù)處理。毒性作用機(jī)制：與DNA烷化作用而終止細(xì)胞復(fù)制淋巴細(xì)胞減少抗體生成減少抑制細(xì)胞因子生成干擾嘌呤代謝的所有環(huán)節(jié)抑制T、B和NK細(xì)胞效應(yīng),但不抑制吞噬細(xì)胞功能免疫毒性：骨髓抑制骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化，不影響正常造血選擇性地抑制TH細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時止吐體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)改變一）免疫抑制4.可引起免疫抑制的治療藥物

其他：烷化劑、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、性激素等二)過敏反應(yīng)

1.概念：機(jī)體對某些抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后再次接受相同的抗原刺激，發(fā)生一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。Ⅰ速發(fā)性過敏反應(yīng)Ⅱ抗體依賴型細(xì)胞毒過敏反應(yīng)

Ⅲ免疫復(fù)合物型Ⅳ遲發(fā)性過敏反應(yīng)2.類型：2.過敏反應(yīng)類型Ⅰ速發(fā)性過敏反應(yīng)Ⅱ抗體依賴型細(xì)胞毒過敏反應(yīng)Ⅲ免疫復(fù)合物型Ⅳ遲發(fā)性過敏反應(yīng)三）自身免疫

是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分（包括核酸大分子）發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，即產(chǎn)生自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞概念：典型疾?。核幵葱岳钳従C合征（以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征）引起自身免疫的常見藥物：

甲基多巴

肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺

氟烷相關(guān)疾?。貉“鍦p少，溶血性貧血免疫系統(tǒng)靶位：血小板和紅細(xì)胞抗體：血小板抗體和紅細(xì)胞抗體相關(guān)疾?。侯愊到y(tǒng)性紅斑狼瘡綜合癥抗體：DNA抗體、免疫球蛋白抗髓過氧化物酶相關(guān)疾?。鹤陨砻庖咝愿窝卓贵w：微粒體蛋白抗體評價藥物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白濃度（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗(yàn)（5）免疫抗核抗體分析三臨床檢測免疫毒性試驗(yàn)?zāi)壳胺謱友芯客扑]用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)。四、實(shí)驗(yàn)動物檢測免疫毒性的試驗(yàn)第一層：一套評價體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評價

第二層：不考慮硬性的成套試驗(yàn)，而是根據(jù)第一套實(shí)驗(yàn)結(jié)果有選擇地進(jìn)行更特異的試驗(yàn)。（表4－2）

試驗(yàn)層次檢測指標(biāo)第一層血液學(xué)：包括細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計(jì)數(shù)體重和器官重量：包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查：包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫：測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對有絲分裂劑、混合淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測定NK細(xì)胞活性第二層血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量體液免疫：測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫：測定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力：對病原體或腫瘤的防御能力表4-悔2免疫羽毒性紀(jì)第一取層和全第二御層評般價內(nèi)旅容第四褲章軟總真結(jié)免疫恩系統(tǒng)叉的定啦義及毫其基塔本功民能藥源堅(jiān)性免乳疫介揭導(dǎo)疾邊病的性實(shí)質(zhì)使、分鉤類及刑特點(diǎn)過敏局反應(yīng)統(tǒng)的概縫念和憤基本竿類型免疫放抑制姜和自券身免筆疫疾急病的腦概念5臨床噴上評院價藥餓物免致疫毒淹性的闊分析濟(jì)方法藥學(xué)笑課程岸的相干互聯(lián)溫系生藥套學(xué)天然亮藥