托吡酯治療伴有腦結(jié)構(gòu)嚴(yán)重異常的兒童癲癇療效觀察

托吡酯治療伴有腦結(jié)構(gòu)嚴(yán)重異常的兒童癲癇療效觀察

［摘要］目的觀察托吡酯對(duì)有嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)損害的兒童癲癇患者的療效。方法回顧性分析我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診就診的伴有明顯影像學(xué)異常的62例患者的臨床資料。結(jié)果本組病例托吡酯平均維持量mg/。應(yīng)用托吡酯單藥/添加治療中，發(fā)作減少75%以上達(dá)%，完全控制無(wú)發(fā)作達(dá)%。在完全控制無(wú)發(fā)作患兒中，單藥治療組明顯高于添加治療組。%的患者隨著發(fā)作控制精神運(yùn)動(dòng)及智力水平有明顯進(jìn)步，僅%患者因不良反應(yīng)而退出。結(jié)論隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，新型抗癲癇藥托吡酯在伴有影像學(xué)嚴(yán)重異常的兒童癲癇患者治療中，有較高的有效控制率，治療中更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化調(diào)整。

［關(guān)鍵詞］癲癇；結(jié)構(gòu)異常，腦；托吡酯；兒童

Analysisoftherapeuticefficacyoftopiramateinchildrenwithepilepsyandseverebrainstructureabnormality

［Abstract］ObjectiveToobservethetherapeuticefficacyoftopiramateinchildrenepilepsywithseverebrainstructureSixty-twochildrenwithepilepsyandseverebrainstructureabnormalitywereevaluatedretrospectively，andweredividedintogroupsofmonotherapyandadd-ontherapytomakeacomparedTheaveragemaintenancedoseofTPMinallchildrenwasmg/.Therateofseizuredecrease75%inallchildrenwas%，andtherateofseizurecompletecontrolwas%.Inchildrenofseizurecompletecontrol，thecompletecontrolpowerofmonotherapygroupwashigherthanthatofadd-ontherapygroup.Inadd-ontherapygroup，%childrencannotbeeffective%childrenhadvisibleimprovementinpsychomotorandintelligence，andonly%childrenexitedtheobservationforadverseTPMhadhigheffectivecontrolpowerinchildrenwithepilepsyandseverebrainstructureabnormality.Individuation，long-termtherapywereemphasized，neurosurgeryoughttobeconsideredinspecifiedsituations.

［Keywords］epilepsy;structuralabnomalities，brain；topiramate;children

臨床上，伴有影像學(xué)異常的兒童癲癇多考慮為繼發(fā)性癲癇。雖然癲癇的診斷不需要影像學(xué)證據(jù)，但有嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)損害的癲癇患者常常癥狀嚴(yán)重，且癲癇長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作又會(huì)加重患者的病情及腦功能損害。目前，新型抗癲癇藥托吡酯在癲癇部分性發(fā)作中的明顯療效及突出的安全性已被國(guó)內(nèi)外認(rèn)同。除添加治療外，還可在兒童期單藥治療［1］。本文對(duì)2000年10月～2003年3月在我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診就診的62例伴嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)損害的癲癇患兒，依據(jù)門(mén)診完整的病歷和影像學(xué)資料，進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)如下。

1資料與方法

一般資料本組62例患兒中男39例，女23例；均為臨床和腦電圖確診的癲癇患兒，伴頭CT/MRI異常。年齡1歲6個(gè)月～18歲，病程1～12年，TPM療程6個(gè)月～3年7個(gè)月。

檢查方法62例均行頭CT檢查，其中42例行頭MRI檢查。62例患兒均先行普通清醒和睡眠EEG檢查，EEG正常者再行3h、24h監(jiān)測(cè)EEG檢查，發(fā)作頻繁、可疑假發(fā)作者行視頻EEG檢查。6～12個(gè)月復(fù)查1次EEG。

TPM治療方案起始劑量～1mg/，3～7天加量～1mg/，加量期6～8周，治療劑量3～8mg/，對(duì)于抽搐頻繁、控制不滿(mǎn)意者，加量偏快、劑量偏大，３～４周達(dá)到初步維持量，３個(gè)月內(nèi)進(jìn)一步調(diào)整，在療效及耐受性方面取得平衡。

療效觀察TPM6～8周達(dá)治療劑量后，觀察6個(gè)月～3年7個(gè)月，對(duì)于治療后無(wú)發(fā)作者至少觀察一個(gè)最長(zhǎng)間期后再進(jìn)行療效評(píng)判。療效判定原則如下，無(wú)發(fā)作：發(fā)作次數(shù)減少100%；顯效：發(fā)作次數(shù)減少75%～99%；有效：發(fā)作次數(shù)減少50%～74%；無(wú)效：發(fā)作次數(shù)減少﹤49%；加重：發(fā)作次數(shù)增加﹥25%。

2結(jié)果

癲癇發(fā)作特征

臨床發(fā)作形式及程度根據(jù)1981年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的發(fā)作分類(lèi)及1989年癲癇及癲癇綜合征分類(lèi)定義統(tǒng)計(jì)。按發(fā)作形式分類(lèi)，一種發(fā)作形式46例，混合性發(fā)作16例，其中簡(jiǎn)單局灶發(fā)作4例，復(fù)雜局灶發(fā)作13例，局灶泛化全身發(fā)作31例，不典型失神7例，痙攣發(fā)作8例，肌陣攣6例，失張力發(fā)作3例，強(qiáng)直發(fā)作7例，陣攣發(fā)作3例，猝倒發(fā)作2例。按綜合征分類(lèi)，West綜合征8例，Lannoux-Gastaut綜合征5例。加用TPM治療前3個(gè)月內(nèi)，發(fā)作次數(shù)1～750次，14例伴有癲癇持續(xù)狀態(tài)。

既往腦損害史新生兒缺氧缺血性腦病3例，新生兒重癥肺炎3例，新生兒化膿性腦膜炎3例，新生兒顱內(nèi)出血4例，新生兒膽紅素腦病1例，新生兒低血糖1例，顱腦外傷4例，病毒性腦炎3例，晚發(fā)VitK依賴(lài)因子缺乏性顱內(nèi)出血1例。其中新生兒期疾病史占%。其他母孕期及圍生期異常史占30/62例。

伴隨疾病39例合并其他疾病，其中智力低下18例，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩6例，學(xué)習(xí)困難7例，痙攣型腦性癱瘓9例，眼發(fā)育異常3例，外耳畸形1例，結(jié)節(jié)性硬化3例，營(yíng)養(yǎng)不良2例，先天性心臟病2例，血友病1例，侏儒1例，小頭畸形1例。

影像學(xué)改變腦軟化灶及腦穿通畸形26例，局限性腦萎縮21例，灰/白質(zhì)膠質(zhì)增生10例，側(cè)腦室周?chē)X白質(zhì)發(fā)育不良7例，蛛網(wǎng)膜囊腫2例，結(jié)節(jié)性硬化癥顱內(nèi)改變3例，灰質(zhì)異位3例，海馬萎縮/膠質(zhì)增生2例，胼胝體發(fā)育不良2例，多發(fā)腦靜脈發(fā)育畸形1例，巨腦回畸形1例。其中21例患兒伴有髓鞘發(fā)育延遲。

腦電圖改變病初EEG正常復(fù)查時(shí)異常5例。清醒EEG背景節(jié)律正常37例，減慢或不對(duì)稱(chēng)25例。發(fā)作間期清醒和睡眠EEG上癇樣放電部位：各導(dǎo)聯(lián)彌漫性放電36例，局限在病灶同側(cè)彌漫放電9例，與病灶一致的同側(cè)局限放電8例，與病灶無(wú)關(guān)9例。

TPM治療療效觀察TPM治療前用藥：?jiǎn)嗡?3例，兩藥9例，多藥10例，未治療20例。其中VPA28例，CBZ11例，LTG17例，PB7例，氯硝基安定8例，硝基安定2例。TPM治療后用藥：?jiǎn)嗡幹委?3例，添加治療29例。在TPM治療中，兩藥改單藥4例，多藥改單藥3例；多藥改兩藥1例；單藥改兩藥8例，單藥改多藥4例，兩藥改多藥3例。最終平均維持量mg/，單藥治療組mg/，添加治療組mg/。

TPM治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)比較見(jiàn)表1。表1TPM治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)統(tǒng)計(jì)

TPM治療后癲癇發(fā)作控制分析見(jiàn)表2。應(yīng)用TPM單藥或添加治療中，總有效率達(dá)%，發(fā)作控制75%達(dá)%，完全控制無(wú)發(fā)作率達(dá)%，退出%。在完全控制無(wú)發(fā)作患者中，單藥治療組與添加治療組差異有非常顯著性。

表2TPM治療后癲癇發(fā)作控制療效統(tǒng)計(jì)

臨床病理改變與治療見(jiàn)表3。表3臨床病理改變與治療方法及效果觀察

注：ＰＶＬ為側(cè)腦室旁白質(zhì)軟化；TSC影像改變指?jìng)?cè)腦室室管膜下結(jié)節(jié)，皮層及皮層下結(jié)節(jié)，伴或不伴鈣化TPM治療前后EEG變化23%患者至少1次EEG轉(zhuǎn)為正常，其中10%患者EEG轉(zhuǎn)為正?！?年，見(jiàn)表4。

表4TPM治療后發(fā)作間期EEG變化觀察

不良反應(yīng)治療期間%患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為少汗或無(wú)汗８例，多睡3例，食欲下降3例，體重下降2例，學(xué)習(xí)困難２例，行為問(wèn)題１例。除%患兒因多動(dòng)、記憶力下

降影響學(xué)習(xí)而退出外，余因癥狀輕漸緩解均堅(jiān)持治療。%患兒隨著發(fā)作控制精神運(yùn)動(dòng)及智力水平有明顯進(jìn)步。

3討論

嚴(yán)重的腦結(jié)構(gòu)異常，不但引起病損中心的神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞，在損害區(qū)周?chē)纳窠?jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、髓鞘結(jié)構(gòu)、局部微循環(huán)、血-腦屏障等均可產(chǎn)生繼發(fā)的改變。這些改變通過(guò)遺傳的背景、基因的介導(dǎo)、點(diǎn)燃機(jī)制、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的變化漸漸形成功能性至器質(zhì)性癲癇灶［2］。這些病灶除存在于病損中心或附近，還可擴(kuò)散至病灶對(duì)側(cè)、病灶遠(yuǎn)方或腦內(nèi)癲癇閾值較低的部位，這不僅造成臨床嚴(yán)重的發(fā)作經(jīng)過(guò)、治療困難，并且使病情進(jìn)行性加重。本組病例有病因可查的占%，從腦損害發(fā)生日至癲癇發(fā)作時(shí)潛伏期中位值可達(dá)1年8個(gè)月，癲癇發(fā)作后至TPM治療的病程的中位值又為2年。故兒科醫(yī)生應(yīng)盡力減少?lài)诩帮B內(nèi)疾病的損害程度，警惕癲癇的發(fā)生，及時(shí)選用高效、安全的抗癲癇藥，盡可能完全控制發(fā)作，或最大限度地減輕發(fā)作，終止疾病進(jìn)展，改善患者的認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。

本組病例%有母孕期及圍生期疾病史，%有新生兒期疾病史，%在既往腦疾患中有抽搐癥狀，對(duì)這些病例要加強(qiáng)臨床及影像學(xué)隨訪(fǎng)。還有%患者無(wú)明確病因而有嚴(yán)重腦解剖結(jié)構(gòu)改變，如灰質(zhì)異位常以癲癇為唯一癥狀，影像學(xué)診斷十分重要。按照ILAE精神影像學(xué)委員會(huì)意見(jiàn)對(duì)部分性發(fā)作或治療不滿(mǎn)意、反復(fù)發(fā)作的患者，或有定位體征的患者應(yīng)進(jìn)行頭顱結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查，磁共振較CT有更好的診斷意義。除常規(guī)序列檢查外，F(xiàn)lair序列及IR序列對(duì)白質(zhì)及灰質(zhì)病變觀察更仔細(xì)，做海馬成像及血管成像可進(jìn)一步了解病情及病因。治療的難易度與影像學(xué)結(jié)構(gòu)改變無(wú)肯定的因果關(guān)系，但本組5例無(wú)效及加重病例均有較大面積的軟化灶，其中1例顳葉萎縮伴腦室周?chē)浕?，添加治療組以腦皮層發(fā)育障礙、額葉病變較多。有腦結(jié)構(gòu)改變的患者腦電圖癇樣放電常難以消失，隨年齡及治療時(shí)間的增加，部分可以局限化，故應(yīng)定期隨訪(fǎng)，此時(shí)治療療程于發(fā)作控制后至少5年，對(duì)顯效或有效病例需在控制發(fā)作的最大劑量、最好耐受性、發(fā)作減輕程度之間尋找最佳平衡點(diǎn)。

癲癇的藥物治療主要依據(jù)發(fā)作類(lèi)型選藥，各種部分性發(fā)作或合并其他發(fā)作類(lèi)型是TPM的最佳適應(yīng)證，并對(duì)不典型失神及肌陣攣有一定療效。它不但應(yīng)用于添加治療，也已被FDA批準(zhǔn)用于單藥治療。本組最終單藥治療可達(dá)%，原來(lái)添加治療組%可轉(zhuǎn)單藥治療。故即使有嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)損害的患者也應(yīng)遵循國(guó)際治療指南所倡導(dǎo)的以單藥治療開(kāi)始，個(gè)體調(diào)整劑量，觀察足夠時(shí)間，合理添加治療，增減藥物宜較緩慢進(jìn)行的原則［3］。本組病例TPM治療最終劑量較大，平均mg/，與ANN、AES推薦的難治性癲癇6mg/接近。本組病例治療反應(yīng)一類(lèi)較易治療，用藥后可堅(jiān)持單藥或由添加治療轉(zhuǎn)為單藥治療，無(wú)發(fā)作率可達(dá)%，治療后3月內(nèi)大多停止發(fā)作。另一類(lèi)治療較困難，需聯(lián)合治療，少數(shù)頻繁、反復(fù)發(fā)作難以控制。此部分患者中，若臨床表現(xiàn)與病灶、放電部位一致時(shí)，應(yīng)較早轉(zhuǎn)外科咨詢(xún)，考慮手術(shù)治療。

本組患兒雖有嚴(yán)重的腦結(jié)構(gòu)異常，和較多的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但長(zhǎng)期治療中，對(duì)TPM的耐受性卻很好，泌汗障礙與國(guó)內(nèi)外其他報(bào)道近似［4］，并在應(yīng)用TPM治療后，取得較明顯療效。由此可以看出，即使在有嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)損傷的患者TPM仍有突出的安全性，對(duì)那些有嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)損害的兒童癲癇病例，醫(yī)生也不要輕言無(wú)效而勸家長(zhǎng)放棄治療。

此外，本組患兒中30例存在腦白質(zhì)異常，對(duì)于腦白質(zhì)異常與癲癇的聯(lián)系，目前一些文章有所報(bào)道，認(rèn)為某些腦白質(zhì)病變可能是引起癲癇，尤其是難治性癲癇的病因，而腦白質(zhì)病變程度與癲癇發(fā)作程度無(wú)直接相關(guān)。某些腦白質(zhì)病變可以繼發(fā)于相應(yīng)的皮質(zhì)損害，也可以是某些代謝性疾病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，同時(shí)伴隨癲癇發(fā)作。另外，癲癇也可以是某些腦白質(zhì)病變進(jìn)展或再發(fā)的一個(gè)表現(xiàn)。筆者認(rèn)為，腦白質(zhì)異常至少可以提示腦部既往或現(xiàn)在已經(jīng)受到過(guò)傷害，若累及神經(jīng)元，使其異常放電，臨床即可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。具體聯(lián)系尚需進(jìn)一步研究探討。

［參考文獻(xiàn)］

1GuerriniR，CarpayJ，GroseljJ，etmonotherapyasbroad-spectrumantiepilepticdruginanatur