醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十六章免疫調(diào)節(jié)

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十六章免疫調(diào)節(jié)第一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力第二頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五1、感知與調(diào)節(jié)對應(yīng)答的感知是啟動調(diào)節(jié)的前提；感知既針對引發(fā)免疫應(yīng)答的抗原因素，也包括自身在內(nèi)的各種參與應(yīng)答的成分，以及這些因素與成分在質(zhì)和量上的變化；調(diào)節(jié)包括正向和負(fù)向兩個方面，最終得以恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；感知和調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實(shí)施。第三頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五2、應(yīng)答與調(diào)節(jié)負(fù)反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流；應(yīng)答與調(diào)節(jié)各司其職。第四頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五3、調(diào)節(jié)與干預(yù)免疫調(diào)節(jié)系自然發(fā)生，免疫干預(yù)由人為介入；了解免疫調(diào)節(jié)及其規(guī)律，最終為了有效的實(shí)施免疫干預(yù)；免疫干預(yù)包括對正常免疫應(yīng)答途徑實(shí)施干預(yù)和對免疫調(diào)節(jié)途徑進(jìn)行變革兩個方面。第五頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五4、調(diào)節(jié)與疾病免疫調(diào)節(jié)是由多因素參與的生物學(xué)現(xiàn)象；任何一個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)失誤或是不到位，可導(dǎo)致全身或局部免疫的異常，引起或加劇諸如自身免疫性疾病、過敏、持續(xù)感染和腫瘤等。第六頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)第七頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)對TOLL樣受體介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答實(shí)施調(diào)節(jié)雙時相反饋機(jī)制早期相（效應(yīng)期）：激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），阻抑信號途徑，維持適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)強(qiáng)度；后續(xù)相（耐受期）：多種胞內(nèi)分子和跨膜分子被動員起來參與對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，引起持續(xù)性免疫低反應(yīng)。第八頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五二、SOCS蛋白調(diào)控細(xì)胞因子的分泌細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling，SOCS），抑制Jak-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，制約細(xì)胞因子的功能發(fā)揮；先有細(xì)胞因子通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)顯示其生物學(xué)功能，然后啟動反饋調(diào)節(jié)，致細(xì)胞因子功能行使受到抑制。第九頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五三、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié)抑制經(jīng)典途徑中C1的形成：C1抑制物；抑制補(bǔ)體轉(zhuǎn)化酶的形成和促使其解離：C4BP、CR1、DAF；I因子、H因子、MCP；抑制MAC的形成：膜反應(yīng)性溶解抑制物等。第十頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)第十一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）

磷酸化脫磷酸化一、免疫細(xì)胞激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控第十二頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五2、免疫細(xì)胞活化中兩類功能相反的免疫受體激活性受體帶有ITAM

招募PTK

啟動激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體帶有ITIM

招募PTP

抑制激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)第十三頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第十四頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)T細(xì)胞表面的CTLA-4和PD-1B細(xì)胞表面的FcγRⅡ-B殺傷細(xì)胞表面的KIR2DL/3DL、CD94/NKG2A

和ILT其他免疫細(xì)胞第十五頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五B7CD28T細(xì)胞激活第二信號抑制信號CTLA-4/PD-11、共信號分子對T細(xì)胞增殖的反饋調(diào)節(jié)（活化24小時后）第十六頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第十七頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五FcγRⅡ-B是B細(xì)胞表面的抑制性受體，其胞內(nèi)段帶有ITIM，與BCR發(fā)生交聯(lián)，啟動抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；參與交聯(lián)的主要有兩種成分：抗BCR分子的抗體（抗抗體）和抗原抗體復(fù)合物。2、B細(xì)胞通過FcγRⅡ-B受體實(shí)施對特異性體液應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)第十八頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第十九頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五3、殺傷細(xì)胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性殺傷細(xì)胞抑制性受體分成三種類型：①KIR（KIR2DL/3DL）：識別特定的HLAⅠ類分子和HLA-G分子；②KLR（CD94/NKG2A）：主要識別HLA-E提呈的肽段；③免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體（ILT）：識別HLAⅠ類分子。抑制性受體一旦被激活，由胞內(nèi)段ITIM啟動有效的抑制信號，從而使殺傷性（激活性）受體產(chǎn)生的正向信號被抑制，NK細(xì)胞難以顯示殺傷活性。第二十頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五4、其他免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)性受體肥大細(xì)胞的抑制性受體為FcγRⅡ-B，同B細(xì)胞抑制性受體，通過與FcεRⅠ交聯(lián)，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用；人體全身性γδ-T細(xì)胞Vγ9Vδ2CTL，其抑制性受體為CD94/NKG2A，同NK細(xì)胞。第二十一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第四節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)第二十二頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五一、自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞，在胸腺中分化；主要通過細(xì)胞接觸，抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的病理性應(yīng)答；遏制自身免疫病的發(fā)生，參與腫瘤的發(fā)生和誘導(dǎo)移植耐受。第二十三頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五二、適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞一般在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，可以來自初始T細(xì)胞，也可從自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化而來；Tr1和Th3是兩類重要的適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞，Tr1分泌IL-10和TGF-β，Th3主要產(chǎn)生TGF-β；主要通過分泌細(xì)胞因子抑制自身損傷性炎癥反應(yīng)、阻遏病原體和移植物引起的病理性應(yīng)答。第二十四頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第二十五頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五三、Th1和Th2的免疫調(diào)節(jié)作用第二十六頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第五節(jié)抗獨(dú)特型淋巴細(xì)胞克隆對特異性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)第二十七頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五1、抗體分子的抗原表位抗原進(jìn)入機(jī)體，可選擇出帶有特定BCR的B細(xì)胞發(fā)生克隆擴(kuò)增，分化成漿細(xì)胞后大量分泌特異性抗體(Ab1)，當(dāng)Ab1數(shù)量足夠多時，又可以作為抗原誘發(fā)抗抗體(Ab2)的產(chǎn)生；抗抗體所針對的抗原表位只能是抗體分子上或BCR分子上的獨(dú)特型，因而Ab2稱抗獨(dú)特型抗體。一、抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)

第二十八頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五2、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)與抗原內(nèi)影像獨(dú)特型主要位于抗體分子或BCR分子的抗原結(jié)合部位即互補(bǔ)決定區(qū)（CDR），另一些則分布在接近CDR的非抗原結(jié)合部位；抗獨(dú)特型抗體主要有兩種α型（Ab2α）：針對抗體分子可變區(qū)的骨架區(qū)；β型（Ab2β）：針對抗體分子可變區(qū)的抗原結(jié)合部位，因其結(jié)構(gòu)和抗原表位相似，并能與抗原競爭性的和Ab1結(jié)合，又被稱為體內(nèi)的抗原內(nèi)影像。第二十九頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第三十頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五3、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的實(shí)質(zhì)是淋巴細(xì)胞克隆在BCR和TCR間引發(fā)的相互作用免疫系統(tǒng)內(nèi)所有抗體分子或淋巴細(xì)胞的抗原受體（TCR、BCR）上都存在著獨(dú)特型。第三十一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五二、以獨(dú)特型為核心的兩種調(diào)控格局通過第二抗體增強(qiáng)機(jī)體對抗原的特異性應(yīng)答：通過Ab2β大量誘導(dǎo)Ab1（或Ab3），以特異性的增強(qiáng)對抗原的應(yīng)答；通過第二抗體抑制機(jī)體對抗原的特異性應(yīng)答：大量誘導(dǎo)Ab2，以減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1及其介導(dǎo)的抗原特異性應(yīng)答，主要用于防治自身免疫病。第三十二頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第六節(jié)其他形式的免疫調(diào)節(jié)第三十三頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五1、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的機(jī)制及免疫調(diào)節(jié)作用三聚體Fas分子一旦和配體FasL結(jié)合，可啟動死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細(xì)胞凋亡；Fas可以表達(dá)在包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表面，F(xiàn)asL的大量表達(dá)通常只見于活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞；這種活化的T、B細(xì)胞同時被清除的自殺程序稱為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）；AICD是一類高度特異性的生理性反饋調(diào)節(jié)，目標(biāo)是限制抗原特異淋巴細(xì)胞克隆的容積。2、AICD的失效引發(fā)臨床疾病Fas或FasL基因發(fā)生突變后，不能啟動死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，反饋調(diào)節(jié)難以奏效，如自身免疫性淋巴增生綜合癥。一、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡對效應(yīng)功能的反饋調(diào)節(jié)第三十四頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五第三十五頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期五⑴神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應(yīng)答：皮質(zhì)類固醇和雄激素下調(diào)免疫反應(yīng)，雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰島素等增強(qiáng)免疫應(yīng)答；⑵