人衛(wèi)藥理學(xué)人工合成抗菌藥

人工合成抗菌藥

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹諾酮類抗菌藥(quinolones)

磺胺類抗菌藥(sulfonamides)其他合成類抗菌藥(others)甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類（nitronidazoles）當(dāng)前第1頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)學(xué)習(xí)要求1．掌握喹諾酮類藥物抗菌作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)；掌握磺胺類的抗菌作用、作用機(jī)制、應(yīng)用、主要不良反應(yīng)及其防治；掌握甲硝唑的應(yīng)用；2．熟悉TMP抗菌機(jī)理及與磺胺藥合用的根據(jù)和意義；3．了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。當(dāng)前第2頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinolones當(dāng)前第3頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)quinolones

Thefluoroquinolonemarketisheavilydominatedbyciprofloxacinandlevofloxacin,whichtogethercommand65%($3.3billion)ofglobalsales.Thebroadspectrumofpathogenactivityexhibitedbythesecompounds,alongsidetheirwiderangeofavailableformulations,createssignificantchallengesforcompanieslookingtointroducenovelproducts.當(dāng)前第4頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)HistoryTheevolutionofquinolonesactuallyemanatedfromthediscoveryofnalidixicacidin1962asaby-productofantimalarialresearch,thefirstrepresentativeofthequinoloneswhichwasfoundeffectiveagainstsomeGram-negativeGram(-).Nalidixicacidbecametheleadcompoundformedicinalchemistsforstructuralmodificationstogetmanynewerfluoroquinolonesinordertogetridofitsthreemajorshortcomings

i)narrowspectrumcoveringGram(-)organismsonly(ii)Achievesinadequatetissuelevelsforsystematicinfectionsand(iii)Bacterialresistancedevelopment.當(dāng)前第5頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。當(dāng)前第6頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【發(fā)展概況與分代】

分代代表藥

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹諾酮類)當(dāng)前第7頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【各代喹諾酮類的主要特點(diǎn)】分代抗菌特點(diǎn)感染適應(yīng)癥

血濃

活性抗菌譜

耐藥性

毒性第1代

↓

↓

窄(G-;對(duì)銅綠無(wú))+++

+++

泌尿系第2代

↓

↑

擴(kuò)大(G-,銅綠,部分G+)

++

++

泌尿,腸道第3代↑↑↑廣譜++各種敏感菌(G-,G+,衣,支,軍,分枝)第4代↑↑

↑↑↑

廣譜+

+

各種敏感菌(G-,G+,衣,支,軍,厭氧)當(dāng)前第8頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢(shì)

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動(dòng)學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2當(dāng)前第9頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)XNROCOOH12345678【構(gòu)效關(guān)系】基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮3-羧基和4-酮基是活性所必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團(tuán)→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應(yīng)、CNS毒性→形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物。當(dāng)前第10頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【構(gòu)效關(guān)系】C6引入氟；N1引入環(huán)丙基；C7引入哌嗪環(huán)；C7引入甲基哌嗪環(huán)；C7引入甲基哌嗪環(huán)+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F環(huán)丙基哌嗪環(huán)F甲氧基↓甲基哌嗪環(huán)當(dāng)前第11頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【構(gòu)效關(guān)系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,與gyrase的親和性↑2-17倍，如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑，對(duì)衣原體、支原體作用↑,如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑,如諾氟,環(huán)丙當(dāng)前第12頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【構(gòu)效關(guān)系】C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán)+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應(yīng)↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應(yīng)↓,如莫西沙星。當(dāng)前第13頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)當(dāng)前第14頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【MechanismofAction】

important1.主要機(jī)制：通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶(G-菌）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(G+菌）,干擾細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅細(xì)菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)

（2）拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)IV

當(dāng)前第15頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【MechanismofAction】

important2.其他可能機(jī)制:（1）抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成；（2）誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制；（3）抗菌后效應(yīng)（PAE）。（4）新近研究發(fā)現(xiàn)：新型氟喹諾酮類可能同時(shí)作用于gyrA和gyrB當(dāng)前第16頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負(fù)超螺旋狀但在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí),負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導(dǎo)致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。細(xì)菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋DNA：A亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋。當(dāng)前第17頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點(diǎn)DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類抑制DNA回旋酶切口活性與封口活性。當(dāng)前第18頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)疑問(wèn)

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制？哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少。?當(dāng)前第19頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在

DNA復(fù)制時(shí)將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連當(dāng)前第20頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)喹諾酮類藥物的作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連Quinolones喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌死亡。(—)當(dāng)前第21頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【Resistance】特點(diǎn)：本類之間有交叉耐藥性。耐藥菌:金葡菌，腸球菌，大腸，銅綠假。機(jī)制:1.gyrA基因突變或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異；2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。3.外排體系增強(qiáng)（外排泵）。

研究進(jìn)展：DNA回旋酶抑制劑2-Pyridone；

外排泵抑制劑

MC-207110。當(dāng)前第22頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)二、常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星(norfloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依諾沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三種為第四代）當(dāng)前第23頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)三、氟喹諾酮類的共性體內(nèi)過(guò)程抗菌作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)用藥注意當(dāng)前第24頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多價(jià)陽(yáng)離子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使生物利用度↓。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織濃度＞血濃腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度＜血濃。3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟、左氧氟、洛美70%原形腎排；其他藥物肝腎清除均很重要。當(dāng)前第25頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【Antibacterial

Action】

important抗菌性質(zhì)：廣譜殺菌抗菌譜：對(duì)需氧的G-菌(包括銅綠假)有強(qiáng)大殺滅作用；對(duì)大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好對(duì)分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強(qiáng)）。當(dāng)前第26頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】

important1、泌尿生殖道感染:（1）對(duì)單純性、復(fù)雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等

均有效；（2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、β內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星當(dāng)前第27頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】

important2、呼吸系統(tǒng)感染：(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:首選左氧氟-、莫西沙星，或+萬(wàn)古霉素；(2)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染：

左氧氟沙星、莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類。(3)結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。當(dāng)前第28頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】

important3、腸道感染及傷寒：

菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選

傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松4、流腦鼻咽部帶菌者的根除治療。5、除諾氟沙星外，均可用于：銅綠所致骨與關(guān)節(jié)感染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥。當(dāng)前第29頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】

important1、胃腸反應(yīng)：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過(guò)大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用機(jī)制：

Quinolones抑制GABA與受體結(jié)合。

Quinolones抑制茶堿類代謝。

NSAID使Quinolones對(duì)GABA抑制增強(qiáng)當(dāng)前第30頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】

important3、皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)：28%(司氟、氟羅、洛美最多見；莫西-無(wú)，左氧氟-極低)。

表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過(guò)敏性休克。機(jī)制：（1）過(guò)敏反應(yīng)；

（2）光敏性與產(chǎn)生1O2有關(guān)。當(dāng)前第31頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】4.心臟毒性：喹諾酮類藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律紊亂和QT間期延長(zhǎng)。其發(fā)生頻率隨藥物品種不同而異，司帕沙星和格帕沙星對(duì)心臟毒性大于其他同類藥物,并有劑量依賴性。喹諾酮類藥物引起心臟毒性的機(jī)制尚不清楚。新藥的心臟毒性在臨床前均進(jìn)行嚴(yán)格的研究。當(dāng)前第32頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】

important5、軟骨損害：（1）幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害。（2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。（培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無(wú)）；6、跟腱炎、肝腎功異常當(dāng)前第33頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)全球近20年撤出市場(chǎng)的喹諾酮類藥物

藥物上市時(shí)間上市國(guó)家撤市原因替馬沙星1992美國(guó)溶血性貧血、低血糖、腎衰格帕沙星1997德國(guó)Q-T間期延長(zhǎng)曲伐沙星1998美國(guó)肝臟毒性阿拉沙星1998美國(guó)肝臟毒性加替沙星1999美國(guó)血糖紊亂當(dāng)前第34頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【Caution】

important不宜常規(guī)用于孕婦、授乳婦、18歲以下少年兒童禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過(guò)敏者慎與茶堿類、NSAID合用或避免合用。與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時(shí),須間隔2-4h用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟-)當(dāng)前第35頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)四、常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類藥；口服F較低，t1/2為3-4h；主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染和淋病，外用可治療皮膚及眼部感染；對(duì)衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌無(wú)效。當(dāng)前第36頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,

環(huán)丙氟哌酸,悉得歡)體外抗菌活性最強(qiáng)（對(duì)G-菌）；對(duì)銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團(tuán)菌、淋球菌

抗菌活性高；對(duì)氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。對(duì)多數(shù)厭氧菌不敏感。當(dāng)前第37頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,

奧氟星,泰利必妥)膽汁中濃度高(為血濃的7倍)，存在明顯的肝腸循環(huán)，消除半衰期達(dá)16小時(shí)，尿中原形70%；對(duì)結(jié)核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效。左氧氟沙星(levofloxacin，利復(fù)星)第三代中安全性、有效性最優(yōu)；抗菌活性是氧氟-2倍，對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有較強(qiáng)殺滅作用，對(duì)MRSA有活性當(dāng)前第38頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)第2節(jié)磺胺類抗菌藥sulfonamides當(dāng)前第39頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)一、概述磺胺類藥物簡(jiǎn)稱磺胺，是一類具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，也是第一類可有效治療全身性細(xì)菌感染的化學(xué)治療藥物。當(dāng)前第40頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【發(fā)展與應(yīng)用概況】1907年，首先合成了一種橘紅色的SN偶氮染料“百浪多息(Prontosil)”；1932年，G·Dmagk發(fā)現(xiàn)百浪多息對(duì)老鼠鏈球菌感染非常有效。1935年，Dmagk公開發(fā)表了百浪多息的抗菌作用，并于1939年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。對(duì)氨基苯磺酰胺是磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)。當(dāng)前第41頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【發(fā)展與應(yīng)用概況】1935年—1943年，是SN發(fā)展的第一個(gè)興盛時(shí)期，大部分SN是在本時(shí)期合成，包括用于全身感染的、用于腸道感染的、和外用SN。由于SN的優(yōu)點(diǎn)(抗菌譜廣、口服方便、對(duì)泌尿系感染、沙眼、鼠疫療效顯著、價(jià)廉等)，成為40年代和50年代初期治療感染性疾病的主要藥物，尤其在一些發(fā)展中國(guó)家應(yīng)用更廣泛。當(dāng)前第42頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【發(fā)展與應(yīng)用概況】1944—1954年，由于青霉素和其他抗生素相繼發(fā)現(xiàn)并用于臨床，使SN的發(fā)展進(jìn)入低潮，10年期間僅合成數(shù)種SN藥。直到1969年，SN與TMP的協(xié)同作用被發(fā)現(xiàn)，使SN又在臨床重新受到重視。近年,由于抗生素和喹諾酮類快速發(fā)展、SN的耐藥性和不良反應(yīng)，使SN的臨床應(yīng)用受到限制。當(dāng)前第43頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【化學(xué)與分類】

（一）化學(xué)：

苯環(huán),對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)位氨基,

磺酰胺H2NSO2HNR當(dāng)前第44頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)（二）藥物分類1、根據(jù)臨床用途分類：(1)全身性感染用藥（腸道易吸收類）(2)腸道感染用藥（腸道難吸收類）：柳氮磺胺吡啶（sulfalazine,SASP）(3)局部感染用藥（外用類）：

磺胺醋酰（sulfacetamide,SA)磺胺米?。╯ulfamylon,SML）磺胺嘧啶銀（sulfadizinesilver,SD-Ag）

當(dāng)前第45頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)（二）藥物分類2、根據(jù)血漿t1/2將腸道易吸收類分為： 短效類(t1/2<10h):

磺胺異惡唑（SIZ）磺胺二甲嘧啶（SM2）

中效類(t1/2=10-24h):

磺胺嘧啶（SD）

磺胺甲惡唑（SMZ）長(zhǎng)效(t1/2>24h):

磺胺多辛（SDM）磺胺甲氧嘧啶（SMD）當(dāng)前第46頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AntibacterialSpectrum】抗菌譜：廣譜抑菌（多數(shù)G+、G-菌）敏感：A組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：①G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 銅綠假單胞菌（SML、SD-Ag）

②沙眼衣原體 ③瘧原蟲（SDM）無(wú)效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體當(dāng)前第47頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AntibacterialSpectrum】選擇性：SD——腦膜炎球菌

SMZ——傷寒、副傷寒

SDM——瘧原蟲、麻風(fēng)、結(jié)核

SML、SD-Ag——銅綠假單胞菌當(dāng)前第48頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【MechanismofAction】

important抑制細(xì)菌二氫蝶酸合酶，阻礙細(xì)菌二氫葉酸合成，使細(xì)菌核酸、蛋白質(zhì)合成障礙，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖。對(duì)磺胺敏感的細(xì)菌不能直接利用外源性葉酸，需利用自身代謝產(chǎn)物對(duì)氨苯甲酸（PABA）合成葉酸。當(dāng)前第49頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【MechanismofAction】

importantSN與PABA結(jié)構(gòu)相似，可與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶，阻止細(xì)菌FH2合成，從而發(fā)揮抑菌作用（慢效抑菌劑）。SNPABA當(dāng)前第50頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)——

作用機(jī)制——

谷氨酸食物葉酸

+二氫蝶酸合酶

二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對(duì)氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成↑(—)磺胺砜類對(duì)氨水楊酸↑(—)甲氧芐啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶當(dāng)前第51頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)SN與

PABA化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，相互競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶；注意：PABA與酶的親和力比SN強(qiáng)數(shù)千倍（5000-25000倍），使用SN應(yīng)首劑加倍；膿液及壞死組織中含有大量PABA；普魯卡因在體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，SN作用↓。當(dāng)前第52頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【Resistance】機(jī)制：1.細(xì)菌合成PABA增加；2.細(xì)菌二氫蝶酸合酶結(jié)構(gòu)改變；3.細(xì)菌細(xì)胞膜通透性↓；4.細(xì)菌改變代謝途徑，直接利用外源性葉酸；特點(diǎn)：

1.耐藥性一旦產(chǎn)生，通常為永久性，不可逆；2.各磺胺藥之間有交叉耐藥。當(dāng)前第53頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【Pharmacokinetics】1.吸收：腸道易吸收的SN主要在胃和小腸吸收>90%2.分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%-95%，結(jié)合率低的SN易通過(guò)血腦屏障，如

SD；3.代謝：主要在肝乙?；?與葡糖醛酸結(jié)合而失活；SASP在腸道水解,使對(duì)位氨基游離而發(fā)揮作用。4.排泄：主要腎排,原形、乙酰化物、葡糖醛酸結(jié)合物形式，SN及乙?；镌趬A性尿液中溶解度↑。當(dāng)前第54頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】1、流腦首選磺胺嘧啶(SD)，大劑量青霉素

次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2、呼吸道感染選用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染

SIZ，SMZ+TMP當(dāng)前第55頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】4、腸道感染潰瘍性結(jié)腸炎——SASP

腸炎、菌痢——SMZ+TMP

傷寒——SMZ+TMP5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷

SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、兼有收斂作用） （2）眼部感染SA6、瘧疾預(yù)防SDM（防瘧片2號(hào)：SDM+乙胺嘧啶）當(dāng)前第56頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction&Caution】1.泌尿系損害：最主要，SD，SMZ易引起。注意：①適當(dāng)增加飲水量同服等量NaHCO3；②連用1w者需定期查尿；③腎功減退者禁用。2.過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、皮疹、多形紅斑/剝脫性皮炎注意：①對(duì)SN過(guò)敏者禁用；②各SN之間有交叉過(guò)敏。important當(dāng)前第57頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction&Caution】3.骨髓抑制：久用抑制骨髓造血→白細(xì)胞、血小板減少，甚至再障致死。注意：應(yīng)定期查血。4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、乏力、失眠等。注意：用藥期間不宜從事高空作業(yè)/駕駛。

important當(dāng)前第58頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction&Caution】5.其他：胃腸反應(yīng)、肝損害：惡心、嘔吐、上腹不適、食欲↓，急性肝壞死。

注意：①飯后服用或同服NaHCO3;

②肝功能↓者禁用。早產(chǎn)兒、新生兒黃疸、核黃疸：SN與血漿蛋白結(jié)合，置換膽紅素→血游離膽紅素↑。注意：早產(chǎn)兒、新生兒、孕婦、哺乳期禁用

important當(dāng)前第59頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)成人應(yīng)用磺胺藥能否引起黃疸？早產(chǎn)兒、新生兒肝功能發(fā)育不全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足，血中游離膽紅素主要與血漿蛋白結(jié)合形成復(fù)合物；SN可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，置換膽紅素，使血中游離膽紅素濃度↑，引起黃疸、核黃疸。當(dāng)前第60頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)【DrugsInteraction】與磺酰脲類、香豆素類、甲氨蝶呤競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使這些藥物血濃↑,作用和毒性↑普魯卡因水解產(chǎn)生PABA，使SN的作用↓。當(dāng)前第61頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)二、常用磺胺類藥物磺胺嘧啶（sulfadizine,SD）磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole,SMZ）柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）當(dāng)前第62頁(yè)\共有72頁(yè)\編于星期三\19點(diǎn)磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole,SMZ,新諾明）腦脊液中濃度<SD，但仍可用于預(yù)防流腦。主要與TMP合用，組成復(fù)方新諾明，用