工藝用水的制備及驗證

工藝用水的制備及驗證1第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六前言在水的處理、儲存和分配過程中，水的質量（包括微生物和化學質量）控制是關注焦點與其他產品的組分不同，水通常從水系統(tǒng)環(huán)路的使用點直接取用，不像其他物料要經過質量檢驗和質量評價程序因此，在水系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)，都應采取措施，以使水的質量符合設定標準第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六無菌醫(yī)療器械－資源管理制水設備應當滿足水質要求并通過驗證，其制備、儲存、輸送應能防止微生物的污染和滋生，并不應對產品質量和性能造成影響。制水設備應定期清洗、消毒、維護。應當配備水質監(jiān)控的儀器與設備，并定期記錄監(jiān)控結果。建立基本規(guī)程和記錄－工藝用水應制定工藝用水的規(guī)程，驗證并規(guī)定工藝用水的質量標準、檢驗周期和保存期限。應當配備相應的儲水條件和水質監(jiān)測設備，定期記錄并保存監(jiān)測結果。第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六無菌醫(yī)療器械－資源管理制水過程是一個“特殊過程”過程的確認應通過客觀證據證明這個制水過程能夠在相當長的時間持續(xù)地制備出符合要求的水清洗第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）第二十一條生產企業(yè)應當確定所需要的工藝用水。當生產過程中使用工藝用水時，應當配備相應的制水設備，并有防止污染的措施，用量較大時應通過管道輸送至潔凈區(qū)。工藝用水應當滿足產品質量的要求。第二十二條生產企業(yè)應當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應當滿足產品要求，并定期清洗、消毒。第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）是否確定了整個生產和輔助過程中所用工藝用水的種類和用量工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。若產品的加工過程需要工藝用水時，是否配備了工藝用水的制備設備，并且當用量較大時通過管道輸送到潔凈區(qū)的用水點。是否按規(guī)定對工藝用水進行檢測第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產品的組成成分時，是否使用符合《藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗是否使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產生的同等要求的注射用水。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水是否使用符合《藥典》要求的純化水第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）是否有工藝用水管理規(guī)定和記錄工藝用水的儲罐和輸送管道是否是用不銹鋼或其他無毒材料制成，工藝用水的儲罐和輸送管道是否定期清洗、消毒并進行記錄第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六依據美國藥典歐洲藥典PIC/SGMP21CFR210,211WHOGMP－water－技術報告Series929－39thReportAnnex3FDAGuidetoinspectionsofhighpuritywatersystemsEMEAFDAAudits483s－相關警告信第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六工藝用水的劃分飲用水（Potable-Water)－工藝用水的“原水”可以是自來水或深井水符合國家標準GB5749-2006《生活飲用水衛(wèi)生標準》“原水”不能直接用于醫(yī)療器械的精洗..\生活飲用水水質常規(guī)指標及限值.doc純化水（PurifiedWater)為“原水”經蒸餾、離子交換、反滲透等或其他適宜的方法制得的符合《中國藥典》規(guī)定的水第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六工藝用水的劃分注射用水(WaterforInjection)為純化水經蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素的試驗要求。注射用水必須在有效防止內毒素產生的條件下制取、儲存及分裝。滅菌注射用水(SterileWaterforInjection)為注射用水按照注射劑生產工藝制備而得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六工藝用水的劃分工藝用水的應用－精洗、配制和溶解針劑等關于去離子水和蒸餾水－根據水的制備方法來劃分?！吨袊幍洹凡徊捎么朔N分類方法，而是采用名稱與水的制造過程脫鉤，用化學和微生物的角度根據質量指標對水進行分類注意：由于各種制備方法存在不同污染的可能性，因此對各生產裝置要特別注意是否有微生物污染，對各個部位及流出的水應經常監(jiān)測，尤其是這些部位停用幾小時后再使用時。第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六水中的污染物可溶性無機物可溶性有機物膠質顆粒微生物熱源氣體等根據污染物的不同采取不同的純化手段第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六工藝用水系統(tǒng)微生物污染的主要原因進料水（革蘭氏陽性菌）使用了沒有過濾器保護的排氣口使用了質量可信度不高的空氣過濾器被污染的出口處發(fā)生了水的倒流排氣口堵塞等水的分配系統(tǒng)有內源性污染革蘭氏陽性菌細胞壁外膜分泌的脂多糖，成為內毒素的發(fā)源地。主要采用阻止微生物進入和抑制繁殖的方法對系統(tǒng)進行清洗消毒。第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六去除熱原去除熱原是工藝用水系統(tǒng)設計建造的重要目標之一。自水的預處理開始，直到注射用水的使用點，水處理的許多工藝環(huán)節(jié)都考慮了去除熱原的要求，如活性炭過濾、有機物去除器、反滲透、超過濾及蒸餾。純化水也有控制細菌內毒素的要求（USP32和中國2010），歐洲藥典2000增補版中，已作出了“細菌內毒素低于0.25EU/mL”的規(guī)定，這意味著對制藥用水細菌內毒素的控制將會更加嚴格。注射用水，中國藥典和歐美藥典對細菌內毒素的控制標準完全一致。第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六對化學和微生物限度的控制工藝用水的制備、儲存與分配工藝用水系統(tǒng)的化學指標控制工藝用水系統(tǒng)的微生物控制工藝用水系統(tǒng)的制水流程工藝用水系統(tǒng)的材料與安裝工藝用水系統(tǒng)的驗證第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六水系統(tǒng)需要關注的水的質量壓力－系統(tǒng)正壓溫度流速采樣點自控第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六水系統(tǒng)總體設計企業(yè)所在地的飲用水在不同季節(jié)的理化和微生物指標進行調查研究，以明確膠質、硬度、二氧化碳和含氯量水平等還應考慮：制水系統(tǒng)要求.doc總體設計.doc第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水系統(tǒng)配置原則制備設施防止微生物的滋生和污染儲水罐、輸水泵、管道及閥門材質、種類儲水罐的通氣口儲水管道及其配置原則任何不流動的支管＝死水儲水管道的管內流動速度應大于2m/s保溫循環(huán)水溫.JPG（不是必須，注射用水必須）第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水系統(tǒng)配置原則使用點和取樣點的設置靜止存水24h不能用完必須放空WFI回路的用戶點不設過濾器Deadleg.wmv，原因一是容易微生物集聚；二是影響流速同樣有微生物孳生風險換熱器兩邊壓差檢測現(xiàn)場檢測儀器設備第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水制備第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六注射用水系統(tǒng)配置原則除了符合純化水的一般要求外，還應采用循環(huán)水系統(tǒng)儲水罐、輸水泵、管路及閥門材質、種類應符合要求儲水罐的通氣口安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器一般采用多效蒸餾的方法具備產生純蒸汽的設備注射用水的儲存應80度保溫、75度以上保溫循環(huán)或4度以下存放總進水口及總回水口應設有溫度計，并應設有取樣口儲罐和管路要規(guī)定清洗、滅菌周期第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六小型制水設備第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六水處理系統(tǒng)的規(guī)模取決于“原水”水質、生產用水量及工藝對水質的要求“原水”水質和工藝對水質的要求決定了制水流程的繁簡，而用水量只決定了設備的大小系統(tǒng)設計應簡單、可靠、拆裝簡便；應盡量采用標準化、通用化和系統(tǒng)化的零部件第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六工藝管路的安裝工藝管路的安裝宜采用由頂棚穿越進入用水點（不宜由地面穿出），以避免工藝用水在管道中的滯留；循環(huán)回路不宜安裝過低，進水管路安裝也不宜過低，可能造成雙向污染的風險；支管路的零死水段隔膜閥的原理及選用管路內表面質量的重要性－表面拋光第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六工藝管路的安裝管路設計無多余支管、管件、閥門和盲管。管路設計盡量遵從給水管路宜豎向布置，在靠近用水設備附近橫向引入的原則盡量不在設備上方布置橫向管路，防止水在橫管上靜止滯留從豎管上引入支管長度要短，一般不超過支管直徑的6倍管路彎曲半徑盡量大，若小容易積水管路中的閥門采用不易積水的旋塞、球閥、隔膜閥、衛(wèi)生蝶閥和衛(wèi)生截止閥等管路連接最大程度避免絲扣連接，采用不易積水的對接法蘭或活套法蘭第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六管路的坡度管路分配設計中應考慮適當的坡度，有利于管路內能排凈水一般排水管的坡度為1％或1cm/m若有積水，必須設置積水排泄點和閥門，排水點應盡量少美國藥典對純化水和注射用水系統(tǒng)的管路處于“湍流狀態(tài)”下流動，而不是“滯流”“湍流”的狀態(tài)越明顯，各點速度趨向平均的程度越高。當處于十分穩(wěn)定的湍流狀態(tài)時，其平均速度為管中心最大速度的80～90％第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六重要的輔助設施潔凈蒸汽－對工藝用水系統(tǒng)周期滅菌壓縮空氣－對系統(tǒng)實施過壓或冷卻，也可用于陰陽離子混床中再生后的樹脂的重新混和氮氣－使純化水儲罐保持正壓檢測儀器－現(xiàn)場測試電導率和氯離子、硫酸根離子等壓力表－用于檢測系統(tǒng)阻力第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六制水流程原水－飲用水水的軟化－鈣鎂離子的去除（硬度）、再生周期的控制、樹脂的更換和樹脂床的消毒等活性炭－去除水中的自由氯和有機物反沖洗周期連續(xù)循環(huán)活性炭的更換過濾去除大顆粒的預過濾微率超濾第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六制水流程離子交換－去除溶解的離子雜質注意：來自樹脂的污染；來自漂洗水的污染物；水量過大時的微生物控制；PH的調節(jié)和測量等等反滲透－能將大部分的溶解鹽和顆粒、細菌和熱源去除注意：膜的完整性試驗；溫度對流量的影響；氯和PH的影響；沖洗時間的影響；濃水排放率和電導率的監(jiān)測等等超濾－與反滲透相似，PH適應性較好蒸餾－滅菌和除熱源性能穩(wěn)定，重現(xiàn)性強紫外線加熱－控制制成的水的微生物指標第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水制水流程推薦新工藝原水－原水加壓泵－多介質過濾器－活性炭過濾器－軟水器－精密過濾器－第一級反滲透－PH調節(jié)－中間水箱－第二級反滲透－純化水箱－純水泵－紫外線滅菌器－微孔過濾器－用水點傳統(tǒng)工藝原水－原水加壓泵－多介質過濾器－活性炭過濾器－軟水器－精密過濾器－第一級反滲透－中間水箱－中間水泵－離子交換器－純化水箱－純水泵－紫外線滅菌器－微孔過濾器－用水點第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六注射用水制水流程純化水－多效蒸餾－注射用水儲罐－紫外線滅菌器－微孔過濾器（超濾）－用水點第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六典型制水設備原水儲罐設置高、低水位電磁感應液位計，動態(tài)檢測水箱液位。水箱材料多采用非金屬，如聚乙烯等原水泵可采用離心泵。設置高過熱保護器、壓力控制器，最好設有自動報警系統(tǒng)藥箱、計量泵假如原水水質濁度較高，通常運用精密計量泵進行自動加藥，或根據原水水質加入適量的絮凝劑，使原水中的藻類、膠體、顆粒及部分有機物凝聚為較大的顆粒，以便經后面的砂濾去除第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六典型制水設備機械過濾器所用的濾料多采用大顆粒石英砂，把原水中的絮狀雜質去除，通過機械過濾器處理后，出水的濁度降低。機械過濾器罐體可采用玻璃內襯PE膽的非金屬罐體，或不銹鋼內襯橡膠罐體活性炭過濾器因反滲透進水除了要求淤積密度指數SDI≤5外，還要求余氯<0.1mg/L，為此配置了活性炭過濾器?；钚蕴窟^濾器主要有二個功能：吸附水中的有機物。吸附率為60％左右；吸附水中的殘余氯離子（粒徑1～2nm，機械過濾器無法去除）第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六典型制水設備軟水器利用鈉型離子樹脂中可交換的Na＋將水中的

Ca2＋和Mg2＋置換出來，使原水變成軟化水，可以有效防止反滲透膜表面結垢，提高反滲透膜的工作壽命和處理效果精密過濾通常由熔噴成型的孔徑為5μm的聚丙烯（PP）膜組成，作用是防止上一道過濾工序可能的泄漏，是反滲透膜前的最后一道處理工藝第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六反滲透第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六反滲透工作原理反滲透技術是當今最先進和最節(jié)能有效的膜分離技術。其原理是在高于溶液滲透壓的作用下，依據其它物質不能透過半透膜而將這些物質和水分離開來，這種特制的半透膜稱為反滲透膜由于反滲透膜的膜孔徑非常小，因此能夠有效地去除水中地溶解鹽類、膠體、微生物、有機物等，去除率高達97～98％第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六典型制水設備反滲透主機主要部分為反滲透膜組件反滲透的出水偏酸性殘余的反滲透基準水溫為25℃左右，水的利用率75％左右控制系統(tǒng)可采用微電腦PLC控制，實現(xiàn)反滲透膜組件的順洗、制水、水箱水位控制、藥洗、高壓泵的高低壓保護、過熱保護等工藝過程的全自動控制，并帶有電導率的隨機顯示第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六典型制水設備純化水箱材質可采用S304不銹鋼純水泵中間增壓泵，設置過熱保護器、壓力控制器、水量監(jiān)控器、并能自動報警酸堿再生箱與水力噴射泵為確?；齑仓嘘庩栯x子樹脂的再生需要而配置，采用耐腐蝕的非金屬材料第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六離子交換第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六離子交換的原理使用帶電電荷相互吸引的原理，去除水中的電解質離子。其特點是利用離子交換樹脂在水中和鈣鎂及鈉離子接觸交換，從而得到純化水基本結構：設備部件：容器柱體、封頭、安裝架、閥門、管路交換樹脂等設備材質：有機玻璃；不銹鋼；玻璃鋼；碳鋼等設備形式：陽離子床、陰離子床；混合床等，可以串連和組合第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六典型制水設備陰陽離子混床通常配制2臺。1臺使用，1臺進行再生處理；微孔過濾器由孔徑為0.22μm的聚四氟乙烯濾棒組合成，作用是去除經上述處理后在純化水中殘留的微小顆粒和離子交換中泄漏的破碎樹脂等二級純化水箱純化水成品水箱。為316L不銹鋼材料。為了使容器內積水完全排空和便于在線清洗，應采用圓頂圓底立式結構第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六典型制水設備二級純化水泵采用衛(wèi)生級泵。泵的形式應為無容積式氣隙，泵底最低處應安裝排水閥用以將水排盡。最好設置自動報警系統(tǒng)，同時使用功率應足夠，足以使系統(tǒng)內水的流速大于2m/s紫外線滅菌器為了防止管道上的滯留水及容器內壁滋生細菌而影響水質而安裝第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六消毒和滅菌巴氏滅菌低溫時間較長使用回路臭氧國內處于起步階段，國外1905年起用于水處理殺菌能力不受PH值變化和氨的影響滅菌、消毒作用瞬時發(fā)生半衰期為30～60分鐘適用于水質和水量穩(wěn)定的系統(tǒng)第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六消毒和滅菌紫外線消毒波長在200～300nm，因為細菌中的DNA的紫外吸收峰值在254～257之間滅菌效果與紫外線照射量不成線性關系由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設施組成照射時間時滅菌效果的決定因素安裝位置離使用點越近越好流量影響較大注意事項第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六紫外線不同照射量時的滅菌率菌種紫外線照射量/(μw·s/cm2)紫外線波長/nm滅菌率/%大腸桿菌310155050035002542542702701～1099～1002080金黃色葡萄球菌44036702652651~1090~100綠膿桿菌29444002652651～1090～100酵母菌2570147002652651~1090~100巨大桿菌39029002542542080霍亂菌4502651～10第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水水質項目中國藥典2010版歐洲藥典2008版美國藥典（32版）來源本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得由符合法定標準得飲用水經蒸餾。離子交換或其他適宜方法制得由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求得飲用水經適宜方法制得性狀無色澄明液體，無臭、無味無色澄明液體，無臭、無味―――PH符合規(guī)定――――――氨0.3μg/ml――――――氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定――――――第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水水質項目中國藥典2010版歐洲藥典2008增補版美國藥典（32版）氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定――――――硝酸鹽0.06μg/ml0.2μg/ml―――重金屬0.5μg/ml0.1μg/ml―――鋁鹽―――用于生產滲析液時需控制此項目―――易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定―――總有機碳符合規(guī)定0.5mg/ml0.5mg/ml電導率符合規(guī)定4.3μS/cm(20℃)符合規(guī)定第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水在不同溫度下的電導率選自USP32版電導率.doc對于總有機碳的檢測，最好采用在線儀器，控制指標：≤0.5mg/L(≤500ppb碳）不具備時，可采用可氧化物的檢測代替：在100ml水樣中加入稀硫酸10ml和高錳酸鉀0.1ml，加熱5min，溶液的顏色應保持弱粉紅色第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水水質項目中國藥典2010版歐洲藥典2008版美國藥典（32版）細菌內毒素―――0.25EU/ml―――無菌檢查――――――符合規(guī)定（用于制備無菌制劑時控制）微生物限度100CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水水質歐洲藥典中總有機碳（TOC）和易氧化物項目，可認選一項監(jiān)控美國藥典中規(guī)定：企業(yè)自用的純化水監(jiān)測TOC和電導率，商業(yè)用的純化水應符合無菌純水的試驗要求；純化水不得用于制備腸外制劑純化水生產和儲存期間，應有適當措施對總好氧菌數有效地監(jiān)控，應建立適當地警戒限度和糾偏限度。微生物限度是指微生物污染達到某一數值，表明純化水系統(tǒng)已經偏離了正常運行的條件，應采取糾正措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六注射用水水質項目中國藥典2010版歐洲藥典2008版美國藥典（32版）來源本品為純化水經蒸餾所得的水為符合法定標準的飲用水或純化水經適當方法蒸餾所得由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經蒸餾或反滲透純化所得性狀無色澄明液體，無臭、無味無色澄明液體，無臭、無味―――PH5.0~7.0――――――氨0.2μg/ml――――――第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六注射用水水質項目中國藥典2005版歐洲藥典2000增補版美國藥典（27版）氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定――――――硝酸鹽0.06μg/ml0.2μg/ml―――重金屬0.5μg/ml0.1μg/ml―――鋁鹽―――用于生產滲析液時需控制此項目―――易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定―――總有機碳0.5mg/ml0.5mg/ml0.5mg/ml電導率符合規(guī)定2μS/cm(20℃)符合規(guī)定第五十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六注射用水水質項目中國藥典2005版歐洲藥典2000增補版美國藥典（27版）細菌內毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml無菌檢查符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定（用于制備無菌制劑時控制）微生物限度10CFU/ml10CFU/ml10CFU/ml第五十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六純化水和注射用水的區(qū)別種類項目純化水注射用水生產方法蒸餾離子交換反滲透其他適當的方法純化水經蒸餾使用保存臨用前制備800C>保溫750C循環(huán)保溫<4