生物化學(xué)第六節(jié) 組學(xué)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

第六節(jié)組學(xué)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用HGP組學(xué)等更是吸引著眾多的醫(yī)學(xué)家和藥物學(xué)家從分子水平突破對疾病的傳統(tǒng)認識，從而徹底改變和革新現(xiàn)有的治療模式。一、疾病基因組學(xué)闡明疾病發(fā)病機制疾病基因或疾病相關(guān)基因以及疾病易感性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是疾病基因組學(xué)研究的兩大任務(wù)。HGPRNA、蛋白質(zhì)，以及細胞功能或表型的綜合分析，將會對疾病發(fā)病機制產(chǎn)生新的認識?；蚪M學(xué)與醫(yī)學(xué)相結(jié)合極大地推動分子醫(yī)學(xué)(molecularmedicine)展。（一）定位克隆技術(shù)是發(fā)現(xiàn)和鑒定疾病基因的重要手段HGP病相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。定位克隆技術(shù)的發(fā)展極大地推動了疾病基因的發(fā)現(xiàn)和鑒定。HGP(positionalcandidatecloning)，是將疾病相關(guān)位點定位于某一染色體區(qū)域后，根據(jù)該區(qū)域的基因、EST（二）SNPs是疾病易感性的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)DNA90%SNPsSNPs易感性密切相關(guān)，例如，APOE基因單個堿基變異與阿爾茨海默病的發(fā)生相CCR5HIV物酶(MPO)基因啟動子(-463G→A)SNPSNPsSNPsSNPs，從而徹底闡明各種疾病易感人群的遺傳學(xué)背景，為疾病的診斷和治療提供新的理論基礎(chǔ)。的影響藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)是功能基因組學(xué)與分子藥理學(xué)的有機結(jié)究高效／特效藥物的重要途徑，通過它可為患者或者特定人群尋找合適的藥物。藥物基因組學(xué)使藥物治療模式由診斷定向治療轉(zhuǎn)為基因定向治療。（一）藥物基因組學(xué)預(yù)測藥物反應(yīng)性并指導(dǎo)個體化用藥藥物基因組學(xué)是研究遺傳變異對藥物效能和毒性的影響，即研究患者的遺基因組學(xué)以提高藥物的療效和安全性為目標(biāo)，闡明影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代有效性、安全性和經(jīng)濟性。（二）基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要研究內(nèi)容藥物基因組學(xué)研究影響藥物吸收，轉(zhuǎn)運、代謝和清除整個過程的個體差異的基因特性。因此，基因多態(tài)性所致個體對藥物不同反應(yīng)性的遺傳基礎(chǔ)是其重要的研究內(nèi)容。藥物基因組學(xué)研究基因多態(tài)性主要包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物作用靶點等基因多態(tài)性。藥物代謝酶多態(tài)性由同一基因位點上具有多個等位基因引起，其多態(tài)性決定表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性，并呈顯著的基因劑量一效應(yīng)關(guān)系，從而造成不同個體間藥物代謝反應(yīng)的差異，是產(chǎn)生藥物毒副反應(yīng)、降低或喪失藥效的主要原因。轉(zhuǎn)運蛋白在藥物的吸收、排泄、分布、轉(zhuǎn)運等方面起重要作用，其變異對藥物吸收和清除具有重要意義。大多數(shù)藥物與其特異性靶蛋白相互作用產(chǎn)生效應(yīng)，藥物作用靶點的基因多態(tài)性使靶蛋白對特定藥物產(chǎn)生不同的親和力，導(dǎo)致藥物療效的不同。（三）鑒定基因序列的變異是藥物基因組學(xué)的主要研究策略藥物基因組學(xué)研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等相關(guān)過程子生物學(xué)水平進行研究，估測它們在藥物作用中的意義（SNP），可以在人群中進行研究，用統(tǒng)計學(xué)原理分析基因突變與藥效的關(guān)系。藥物基因組學(xué)將廣泛應(yīng)用遺傳學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)信息來預(yù)測患病人群對藥物的反應(yīng)，從而指導(dǎo)臨床試驗和藥物開發(fā)過程，還將被應(yīng)用于臨床患者的選擇和排除，并且提供區(qū)別的標(biāo)準(zhǔn)。新的基因組學(xué)技術(shù)，如基因變異檢測技術(shù)、DNASNP示技術(shù)、生物分析統(tǒng)計技術(shù)、基因分型研究技術(shù)及蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)等，為藥物基因組學(xué)的進一步發(fā)展提供了技術(shù)支撐。三、蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)和鑒別藥物新靶點藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)與驗證是新藥發(fā)現(xiàn)階段的重點和難點，成為制約新藥（一）疾病相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究是發(fā)現(xiàn)和驗證藥物新靶點的有效途徑白質(zhì)可作為藥物候選靶點。疾病相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)還可對疾病發(fā)生的不同階段進行蛋白質(zhì)變化分析，發(fā)現(xiàn)一些疾病不同時期的蛋白質(zhì)標(biāo)志物，不僅對藥物發(fā)現(xiàn)具有指導(dǎo)意義，還可形成未來診斷學(xué)、治療學(xué)的理論基礎(chǔ)。以惡性腫瘤的藥物治療為例，目前臨床上大多數(shù)抗腫瘤藥物都伴有嚴重的毒性作用，另外，長期化療后，經(jīng)常伴隨腫瘤細胞的耐藥，如多重抗藥性(MDR)的產(chǎn)生。如果能發(fā)現(xiàn)與細胞毒性密切相關(guān)的蛋白質(zhì)或者耐藥細胞中特異表達或表達異常的蛋白質(zhì)，就可以此類蛋白質(zhì)為靶點設(shè)計新的治療藥物或新的治療方法，亦可以此信息為參考設(shè)計避免產(chǎn)生耐藥性或毒性作用的藥物。惡性腫瘤的另外一個特點就是快速轉(zhuǎn)移，目前國內(nèi)外一些實驗室已開始利用比較蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，通過對高、低轉(zhuǎn)移腫瘤細胞株蛋白質(zhì)組的比較研究，來尋找與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白質(zhì)。同樣也可以高轉(zhuǎn)移株中特異表達的蛋白質(zhì)為靶點，開發(fā)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新藥。（二）耐藥病原體的蛋白質(zhì)組學(xué)研究將為新一代抗生素的發(fā)現(xiàn)提供新的契機由于感染性疾病仍是當(dāng)今世界人類死亡的主要原因，因而抗感染藥物一直是各國新藥研究開發(fā)的熱點之一。但隨著抗生素耐藥株的大量出現(xiàn)，亟待研究和開發(fā)新的有效的抗生素。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以讓人們清楚地認識病原體內(nèi)哪些蛋白質(zhì)在抗生素的作用下發(fā)生改變，以及發(fā)生何種變化。根據(jù)這些變化，并以耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)作為新藥設(shè)計的靶點，可篩選出新一代有效的抗生素。（三）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和途徑是藥物設(shè)計的合理靶點靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療概念是近幾年來提出的。由于許多疾病與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常有關(guān)，因而信號分子和途徑可以作為治療藥物設(shè)計的靶點。在信號傳遞過程中涉及數(shù)十或數(shù)百個蛋白質(zhì)分子，蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)相互作用發(fā)生在細胞內(nèi)信號傳遞的所有階段。而且，這種復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用的串聯(lián)效應(yīng)可以完全不受基因調(diào)節(jié)而自發(fā)地產(chǎn)生。通過與正常細胞作比較，掌握與疾病細胞中某個信號途徑活性增加或喪失有關(guān)的蛋白質(zhì)分子的變化，將為藥物設(shè)計提供更為合理的靶點。手段代謝組學(xué)經(jīng)過十余年的發(fā)展，方法正日趨成熟，其應(yīng)用已逐步滲透到生命科學(xué)研究領(lǐng)域的多個方面，在醫(yī)學(xué)科學(xué)中亦日益彰顯出其強有力的潛能。（一）代謝組學(xué)豐富了預(yù)測醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相比，代謝組學(xué)研究側(cè)重于代謝物的組成、特性與變化規(guī)律，與生理學(xué)的聯(lián)系更加緊密。疾病導(dǎo)致機體病理生理過程變化，最終引起代謝產(chǎn)物發(fā)生相應(yīng)的改變。通過對某些代謝產(chǎn)物進行分析，并與正常人的代謝產(chǎn)物比較，可發(fā)現(xiàn)和篩選出疾病新的生物標(biāo)志物，對相關(guān)疾病作出早期預(yù)警，并發(fā)展新的有效的疾病診斷方法。VLDL、LDL、HDL值可以判斷心臟病的嚴重程度；血清中脂蛋白顆粒的組成，如脂肪酸側(cè)鏈的不飽和度、脂蛋白分子之間相互作用的強度（而不是脂類的絕對含量）是影響高血壓病人收縮壓的主要因素；通過比較病人與正常人尿樣中嘌呤和嘧啶化合物圖譜，能夠?qū)崿F(xiàn)絕大多數(shù)核苷酸相關(guān)代謝遺傳疾病的診斷。（二）代謝組學(xué)促進了個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展個體對藥物具有不同的反應(yīng)性，盡管這是由個體基因型的差異造成的，但其根本原因還是在代謝層面上。開展藥物代謝組學(xué)的研究，可闡明藥物在不同個體體內(nèi)的代謝途徑及其規(guī)律，將為合理用藥和個體化醫(yī)療提供重要依據(jù)。在藥物毒性代謝組學(xué)的研究領(lǐng)域，最為矚目的工作是由英國帝國理工學(xué)院6(consortiumformetabonomictoxicology，COMET)。該計劃的主要目標(biāo)是：①對實驗對象（物的尿液、血清和組織）NMR147NMR321生物學(xué)研究累積巨量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，借助數(shù)學(xué)、計算機科學(xué)和生物信息學(xué)等工具，從整體的、合成的角度檢視生物學(xué)，完成由生命密碼到生命過程的詮釋和生命的仿真與模擬，從而建立起全新的生物學(xué)理論架構(gòu)。小 結(jié)生物的遺傳信息傳遞具有方向性和整體性的特點。“組學(xué)”從組群或集合的角度檢視遺傳信息傳遞鏈中各類分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)、代謝物等）的結(jié)構(gòu)與功能以及它們之間的聯(lián)系。按照生物遺傳信息流方向，可將組學(xué)分為基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等層次?；蚪M學(xué)是闡明整個基因組結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系以及基因之間相互作用的科學(xué)；轉(zhuǎn)錄組學(xué)“全景式”地研究細胞編碼基因轉(zhuǎn)錄情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律，研究對象覆蓋細胞所能轉(zhuǎn)錄出來的可作為蛋白質(zhì)合成模板的mRNA總和。蛋白質(zhì)組學(xué)以細胞、組織或機體在特定時間和空間上表達的所有蛋白質(zhì)為研究對象，分析細胞內(nèi)動態(tài)變化的蛋白質(zhì)組成、表達水平與修飾狀態(tài)，揭示蛋白質(zhì)之間的相互作用及其調(diào)控規(guī)律。代謝組學(xué)就是測定一個生物／細胞中所有的小分子代謝產(chǎn)物組成和豐度，描繪其動態(tài)變化規(guī)律，建立系統(tǒng)代謝圖譜，并確定這些變化與生物學(xué)過程的有機聯(lián)系。人類基因組計劃的實施極大地促進了醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展。疾病基因或疾病相關(guān)基因以及疾病易感性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是疾病基因組學(xué)研究的兩大任務(wù)，疾病基因組學(xué)研究促進了“分子醫(yī)學(xué)”的發(fā)展。藥物基因組學(xué)以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因突變與藥效及安全性的關(guān)系，藥物基因組使藥物治療模式由診斷定向治療轉(zhuǎn)為基因定向治療。蛋白質(zhì)組學(xué)既為重大疾病發(fā)生發(fā)展機制的闡明和新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)