抗炎疫免藥物

抗炎疫免藥物1第一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六提問（本章要求）掌握炎癥和免疫的關(guān)系，并對抗炎和免疫調(diào)節(jié)二位一體的關(guān)系有深刻的理解。掌握抗炎免疫藥物的分類、代表藥，重點掌握非甾體抗炎免疫藥物的研究進展、作用機制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)及其防治。了解疾病調(diào)修藥在抗炎和免疫調(diào)節(jié)中的作用。掌握甾體抗炎免疫藥物的作用機制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)及其防治。2第二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)：是機體受抗原性物質(zhì)刺激后引起的組織損傷或生理功能紊亂，屬于異常或病理性的免疫反應(yīng)。Ⅰ型--速發(fā)型（過敏反應(yīng)）Ⅱ型--細胞毒型Ⅲ型--免疫復(fù)合型Ⅳ型--遲發(fā)型Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是指機體再次接觸抗原時引起的在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)以出現(xiàn)急性炎癥為特點的反應(yīng)，俗稱為過敏反應(yīng)。能引起過敏反應(yīng)的抗原成為過敏源。

Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)，又稱為抗體依賴性細胞毒型變態(tài)反應(yīng)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)是由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和在血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。又稱免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)

Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)是由效應(yīng)T細胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。此型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生較慢，當(dāng)機體再次接受相同抗原刺激后，通常需經(jīng)24～72小時后可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，因此，又稱遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

3第三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六第一節(jié)概述——

一、炎癥與免疫是一個問題的兩個方面致病因子（體內(nèi)異細胞、有害微生異物、病毒、細菌）入侵機體，機體針對異物誘發(fā)一系例免疫應(yīng)答于之對抗，結(jié)局兩種力量在機體內(nèi)對抗而統(tǒng)一，如生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過敏反應(yīng)——主要抗炎治療（傳統(tǒng)）如發(fā)展為自身免疫反應(yīng)對自身的組織和器官造成了損傷——主要免疫調(diào)節(jié)治療（傳統(tǒng)）4第四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六第一節(jié)概述——

一、炎癥與免疫是一個問題的兩個方面

炎癥免疫性疾病—哮喘、心血管疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性心臟病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、器官移植、敗血癥等炎癥細胞和炎癥因子的產(chǎn)生和作用，體內(nèi)各通路是各種炎癥、免疫類疾病發(fā)病的一個重要環(huán)節(jié)，對炎癥因子產(chǎn)生和作用通路的炎癥物質(zhì)抑制將有助于上述疾病的治療。影響炎癥免疫反應(yīng)的藥物是指對炎癥免疫反應(yīng)具有抑制、增強或調(diào)節(jié)作用的一類藥物，又稱抗炎免疫藥，主要用于炎癥免疫性疾病的治療。關(guān)節(jié)痛類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎骨關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)紅斑性狼瘡風(fēng)溫?zé)犸L(fēng)溫心臟病..5第五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六炎癥和免疫在組織、細胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的，炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。對于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導(dǎo)意義單獨應(yīng)用抗炎藥或免疫增強藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長期應(yīng)用還可能加強病程進展。研究開發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。第一節(jié)概述——

一、炎癥與免疫是一個問題的兩個方面6第六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六第一節(jié)概述——

二、按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為:１.非甾體抗炎免疫藥(NSAIDs)：主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療２.甾體抗炎免疫藥(SAIDs)：即糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。３.疾病調(diào)修藥(DMDs)分為免疫抑制藥、免疫增強藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對炎癥免疫性疾病具有治療作用。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。新的分類方法7第七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六SLE治療的理念和方法

早期治療規(guī)范治療個體化治療

控制病情完全緩解生活質(zhì)量改善

緩解理念和策略藥物和方法

免疫抑制劑激素其他治療：HCQNSAIDs

植物藥

8第八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)非甾體抗炎疫免藥

概論

非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是一類具有解熱、止痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗炎作用機理與腎上腺皮質(zhì)激素類（甾體類）藥不同9第九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六引言發(fā)展歷史藥物分類作用機制和作用特征1.膜磷脂的代謝途徑2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制3.NSAIDs對COX的選擇性作用4.對脂氧酶的影響5.對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用

臨床應(yīng)用及相關(guān)機制不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施COX理論研究進展第二節(jié)非甾體抗炎疫免藥炎癥、免疫類疾病不同通路

研究進展新的藥理機制解釋10第十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六一、引言人類使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在中國，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！11第十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六二、（NSAIDs）發(fā)展歷史1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱

1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類（吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進行。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩種同工酶

12第十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)

2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)

二、（NSAIDs）發(fā)展歷史柳樹皮→NSAID→COX-2抑制劑

COX理論→COX異構(gòu)體理論→再認識13第十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六NSAID分類(根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu))氟比洛芬凱紛14第十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六常用藥物1899阿司匹林50年代吡唑酮類—保太松60年代吲哚乙酸類—消炎痛70年代丙酸類—布洛芬笨乙酸—雙氯芬酸萘乙酸類—萘普生笨并噻嗪類—炎痛喜康、美洛昔康80年代烯醇酸類—美洛昔康萘基烷酮類—萘丁美酮磺酰笨胺類—尼美舒利90年代昔布類——塞來昔布15第十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

胃腸道安全性問題

減低GI副反應(yīng)方法腸溶片——阿司匹林、吲哚美辛、奧沙普秦（諾松）緩釋劑——芬必得、雙氯芬酸脂質(zhì)微粒膠囊前體藥：洛索洛芬鈉（樂松）、阿西美辛、舒林酸（奇諾力）、萘普生復(fù)方劑型選擇性COX-2抑制劑——美洛昔康、尼美舒利栓劑16第十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六1.膜磷脂的代謝途徑2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

2.1

COX-1和COX-2的特性

2.2

COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異

2.3

COX的具體作用機制3.NSAIDs對COX的選擇性作用4.對脂氧酶（LOX）的影響5.對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用作用機制和作用特征17第十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六1.膜磷脂的代謝途徑細胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進血小板凝集血管收縮PGE2PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛LOX18第十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六1.膜磷脂的代謝途徑前列腺素19第十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六COX-1和COX-2的特性COX的具體作用機制

COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異非特異性COX抑制劑特異性COX抑制劑2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制20第二十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六COX是一個位于細胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測還存在其它的COX亞型,有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。COX-1和COX-2的特性2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制21第二十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

COX-1和COX-2的特性（變態(tài)反應(yīng)）22第二十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

花生四烯酸COX-1(基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性)(PGE2／PGI2)胃腸道(PGE2／PGI2)腎(TXA2)血小板(PGI2)內(nèi)皮細胞

發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞軟骨細胞

腸癌細胞(--)NSAID非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

COX同功酶理論（1995年）糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達)(--)COX-2特異性抑制劑X生理作用炎癥反應(yīng)細胞因子23第二十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

COX的具體作用機制

COX-1與COX-2都有一個發(fā)夾狀(hairpinshaped)結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長的親水性通道。在催化PG合成時，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個氧原子，抽去一個自由基，構(gòu)成PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為PGG2

與PGH2(附圖)24第二十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異COX-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。在通道另一側(cè)的523

位，COX-1是一個異亮氨酸殘基，COX-2則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點空隙，稱為側(cè)袋(sidepocket)

。具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價鍵結(jié)合。COX-2的通道開口要比COX-1稍寬一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。25第二十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,199626第二十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制非特異性COX抑制劑COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996非特異性COX抑制劑一般分子略小，易于通過COX-1或COX-2的開口進入通道，與120位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進入，使酶無從發(fā)揮催化作用。27第二十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

特異性COX抑制劑特異性抑制劑由于帶有一個剛性側(cè)鏈，且整個分子較大，難以進入開口較小的COX-1通道，故而不能對其產(chǎn)生抑制作用。但此類藥物仍能進入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不僅能與120位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團的側(cè)鏈還能伸入523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價鍵結(jié)合，故而仍能對COX-2產(chǎn)生抑制作用。28第二十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

非特異性COX抑制劑對COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時發(fā)生的和可逆性的；

特異性COX-2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的(約需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。29第二十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六3.NSAIDs對COX的選擇性作用

NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理；

對COX-1的抑制作用越強，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。30第三十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六3.NSAIDs對COX的選擇性作用

IC50（COX-2/COX-1）

將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示；比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應(yīng)越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。

31第三十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六3.NSAIDs對COX的選擇性作用

NSAIDs對COXⅠ和COXⅡ作用的比較（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布?0.0180.0015<0.0013氯美昔布

>300.007<0.0002

兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。32第三十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

3.NSAIDs對COX的選擇性作用

NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)藥物潰瘍33第三十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六4.對脂氧酶（LOX）的影響前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs抑制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。34第三十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六4.對脂氧酶（LOX）的影響35第三十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六5.對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用

NSAIDs能抑制與中性粒細胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細胞活化和T、B淋巴細胞增殖；抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。36第三十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛解熱作用

特點：降低發(fā)熱者體溫，對正常者無影響（與氯丙嗉不同）機理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對劇痛及平滑肌絞痛無效?？寡鬃饔?/p>

PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物通過抑制PG合成達到抗炎作用。臨床應(yīng)用及相關(guān)機制37第三十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六其他方面的臨床應(yīng)用

對腫瘤的防治作用

腦和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)

防治心血管疾病COX理論再認識臨床應(yīng)用及相關(guān)機制38第三十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（一）對腫瘤的防治作用

NSAIDs對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用機制：抑制PGS的產(chǎn)生、誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡

臨床應(yīng)用及相關(guān)機制從腫瘤細胞生物學(xué)、生物化學(xué)解釋39第三十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

（二）腦和Aizheimer?。ˋlzheimer’sdisease,AD）Alzheimer病為常見的老年性退行疾病，以識別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾??；主要病理變化是β-淀粉樣蛋白的斑塊沉著，后者能激活小膠質(zhì)細胞，經(jīng)脂多糖刺激COX-2高表達；

在病程早期COX-2的數(shù)量與β-淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)，所以選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。臨床應(yīng)用及相關(guān)機制40第四十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（三）防治心血管疾病臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。機制：阿司匹林同時抑制血小板和內(nèi)皮細胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細胞可繼續(xù)合成新的COX，加以阿司匹林對內(nèi)皮細胞的酶遠不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對內(nèi)皮COX及PGI2的影響。臨床應(yīng)用及相關(guān)機制41第四十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大劑量TXA2PGI2

擴張血管抑制血小板聚集收縮血管促進血小板聚集

NSAIDs小劑量100mg/dCOX??42第四十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)其他不良反應(yīng)不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施43第四十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六胃腸道損害臨床表現(xiàn)：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。出血相關(guān)的高危因素,即:高齡、同時使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時使用抗凝劑、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，其中死亡1.6萬人。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施44第四十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六機制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保護粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性NSAIDs一類弱酸性藥物,在以非解離方式透入上皮細胞后,解離成離子形成為氫離子障(trappingofhydrogenion),加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施45第四十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制46第四十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

預(yù)防措施在使用NSAIDs時并用外源性PG類藥物，如米索前列醇等；同時應(yīng)用H2受體拮抗劑和胃粘膜保護劑如硫糖鋁等；選用不良反應(yīng)小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；開發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－2（COX-2）NSAIDs。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施47第四十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六腎損害臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施48第四十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

臨床使用注意合并腎臟危險因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物；

使用劑量不易過大，應(yīng)個體化用藥；用藥過程中要監(jiān)測腎功能，發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施49第四十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六肝損害

大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴重的肝細胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為1％－2％。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施50第五十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制

對乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細胞色素P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成N－乙酰－對苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細胞解毒功能時，它就與肝細胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細胞功能紊亂。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施51第五十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施52第五十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六其他不良反應(yīng)抑制血小板聚集，使出血時間延長，但只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)；阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細胞減少；NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致；多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；布洛芬、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎；其他如味覺異常，心動過速和高血壓也有報道。不良反應(yīng)及其機制和預(yù)防措施53第五十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六嚴格掌握NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥,防止濫用,盡量避免不必要的大劑量長期使用；避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時使用,以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向；避免同時使用兩種或更多種的NSAIDs；不良反應(yīng)的預(yù)防54第五十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)病情不同,選擇合適的劑量；舉例：一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降,但如用于抗炎鎮(zhèn)痛,就需要增加它們的劑量和療程雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達到抗炎和解熱作用NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,但不同的藥物這三種作用并非完全平行。

不良反應(yīng)的預(yù)防55第五十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)藥物特點及疾病,選用不良反應(yīng)少的品種或劑型舉例：布洛芬對上消化道的危險度較其它NSAIDs低50％,而吡羅昔康較其它NSAIDs高50％；對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效,但對胃腸道損害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕,而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑；可選用新一代NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑,它們的不良反應(yīng)較少。不良反應(yīng)的預(yù)防56第五十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六在NSAIDs用藥前及用藥后2周開始監(jiān)測血漿肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用藥前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，應(yīng)密切注意監(jiān)測，以防腎損害的發(fā)生；避免有消化性潰瘍或NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs,如一定要用,需同時給予米索前列醇等外源性PG；不良反應(yīng)的預(yù)防57第五十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥

主要機制：

1、一氧化氮(NO)能阻斷經(jīng)典NSAIDs產(chǎn)生的副作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作用

2、激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,升高細胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。

拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個能釋放NO的部分，當(dāng)藥物進入體內(nèi)后，立即釋放出NO和NSAIDs，NO通過抑制嗜中性粒細胞聚集，增強粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個方面減少胃腸道副作用。不良反應(yīng)的預(yù)防58第五十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

選擇性COX-2/LOX雙重抑制劑

生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三(LTs)。AA的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時，LOX的活性增強，當(dāng)LOX的活性受到抑制時，則有更多的AA進入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進一步發(fā)展，因而設(shè)計COX-2/LOX雙重抑制劑可以達到協(xié)同消炎的目的。不良反應(yīng)的預(yù)防新理論59第五十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

提醒老年患者,NSAIDs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀,如出現(xiàn)后要及時調(diào)整劑量或停藥！注意事項60第六十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六[藥理作用及臨床應(yīng)用]1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕

常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。

大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。2．抗血栓形成小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）

其機理：小劑量

TXA2↓

（血小板）、（血管內(nèi)皮）PGI2↑（抗聚集）大劑量抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）61第六十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六3．其他最近報道，腦內(nèi)COX-2過度表達與老年性癡呆有關(guān)，認為每天服用100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。[不良反應(yīng)]1．胃腸道反應(yīng)最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。

PGs對胃粘膜有保護作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）62第六十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2．凝血障礙

本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vitk對抗）。3．過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應(yīng)，罕見“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致。4．水楊酸反應(yīng)劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)綜合征國外報道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險，表現(xiàn)嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1salicylicacid）63第六十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六對血小板聚集的影響阿司匹林可區(qū)別的抑制血小板合成TXA2，而不抑制血管內(nèi)皮細胞合成PGI2。血小板環(huán)氧酶被乙?；笥谰檬スδ?，不能合成TXA2。而血管內(nèi)皮細胞具有再生環(huán)氧合酶的能力64第六十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六1.藥理作用①本品抑制花生四烯酸代謝中的COX，減少PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。②其抗炎作用是阿司匹林的55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，解熱作用是阿司匹林的22倍。2.臨床應(yīng)用①臨床主要用于治療RA、OA，強直性脊椎炎、各種類型的風(fēng)濕性肌腱炎、肩關(guān)節(jié)炎等，療效良好。②對各種疾病引起的疼痛(如痛風(fēng)、手術(shù)后疼痛及產(chǎn)后子宮瘤等)及發(fā)熱也有良好的緩解作用。③對于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效萘普生(naproxen）,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)65第六十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

作用特點：具有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無消炎抗風(fēng)濕作用。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分（散利痛、必理通），常用劑量較安全，但若劑量過大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。

對乙酰氨基酚（acetaminophen），又名撲熱息痛（paracetamol）66第六十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六特點

具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，因其胃腸道反應(yīng)較輕，易于耐受而較常用。常用于鎮(zhèn)痛

布洛芬（ibuprofen），芬必得美洛昔康（meloxicam）莫比可對COX-2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強而副作用小。尼美舒利(nimesulide)特點

是一新型非甾體抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2的作用，抗炎作用強而副作用小，常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等。書P485-48767第六十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六COX理論研究進展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究注意事項選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！68第六十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六COX理論的最初認識與新進展1996年：現(xiàn)在：COX-1和COX-2的功能重疊69第六十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評價也越來越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴重的冠心病)的發(fā)病率。COX理論研究進展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究羅非昔布和塞來昔布在心血管安全性上存在顯著的差異！70第七十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性

可能的作用機制COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導(dǎo)致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；相反，由于減少了具有擴張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。COX理論研究進展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究71第七十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2004年9月30日，美國默沙東公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”（羅非昔布）實施全球召回。72第七十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2！COX理論研究進展

選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究非甾體抗炎藥的對疾病研發(fā)上，“路漫漫其修遠兮”，還要繼續(xù)“上下求索”！73第七十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六COX理論研究進展

非甾體抗炎藥分類（1999年）1999年國際“環(huán)氧化酶抑制劑”的學(xué)術(shù)會議對NSAIDs提出新的分類方法傾向性COX-1抑制劑：小劑量阿司匹林（用于防治心腦血管?。┓莾A向性COX抑制劑：布洛芬（芬必得）、雙氯芬酸等傾向性COX-2抑制劑：萘丁美酮（瑞力芬）、美洛昔康、尼美舒利等特異性COX-2抑制劑：羅非昔布、塞來昔布74第七十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六COX理論研究進展

非甾體抗炎藥分類傾向性COX-2抑制劑：指在治療劑量時，對COX-2的抑制作用明顯大于COX-1

在較大劑量時對COX-1也有抑制作用特異性COX-2抑制劑在最大劑量時也不會對COX-1抑制75第七十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六舉例：對血小板聚集的影響阿司匹林和非傾向性COX抑制劑明顯抑制COX-1，而導(dǎo)致出血傾向特異性COX-2抑制劑解決了出血傾向，但心腦血管病的安全性受到質(zhì)疑傾向性COX-2抑制劑顯得更有優(yōu)勢76第七十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六免疫抑制劑

(immunosuppressiveagents,ISA)

免疫增強劑（immunopotentiatingagents,IPA）免疫調(diào)節(jié)劑—雷公藤總苷、白芍總苷（TGP）

第3節(jié)疾病調(diào)修藥77第七十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一種是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，其發(fā)病率：美國14.6-122/10萬人我國70/10萬人黑人及亞裔人群發(fā)病率高于歐美人78第七十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六特點累及多系統(tǒng)、多臟器皮膚、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等具有多種自身抗體多見于生育年齡女性，男女之比約為

1:7-1:9發(fā)病年齡高峰

15-45歲79第七十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六全身癥狀：發(fā)熱、疲倦、體重下降等皮膚黏膜：80％患者在病程中出現(xiàn)皮疹頰部蝶形紅斑，最具特征性盤狀紅斑指掌部或甲周紅斑蝶形紅斑掌部紅斑常見臨床表現(xiàn)80第八十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六重要臟器累及表現(xiàn)狼瘡腎炎（lupusnephritis,LN)：50-70%的SLE患者病程中會出現(xiàn)臨床腎臟受累；表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，乃至腎功能衰竭；LN對預(yù)后影響甚大，腎功能衰竭是SLE主要死亡原因之一神經(jīng)精神狼瘡（neuropsychiatriclupus，NP）血液系統(tǒng)表現(xiàn)：貧血\白細胞減少\血小板減少免疫異常：抗核抗體譜抗磷脂抗體抗組織細胞抗體補體低下81第八十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六重要臟器累及表現(xiàn)心臟表現(xiàn)：可單獨或同時累及心包、心肌、心內(nèi)膜、冠狀動脈和傳導(dǎo)組織。心包炎多見。肺部表現(xiàn)：胸膜炎，如合并胸腔積液其性質(zhì)多為滲出性；肺間質(zhì)性病變消化系統(tǒng)表現(xiàn)：腸系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丟失性腸炎、肝損害等其他：眼部受累、繼發(fā)性干燥綜合征等82第八十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六SLE的治療一般治療：包括宣教及對癥治療藥物治療輕型SLE的藥物治療中度活動型SLE的治療重型SLE的藥物治療狼瘡危象的治療其它治療妊娠生育83第八十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六2.藥物治療無根治方法，但恰當(dāng)?shù)闹委熆梢允勾蠖鄶?shù)患者達到病情緩解。強調(diào)早期診斷和早期治療，以避免或延緩不可逆的組織臟器的病理損害。應(yīng)根據(jù)病情的輕重程度，掌握好治療的風(fēng)險與效益之比。84第八十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（1）輕型SLE的藥物治療NSAIDs：可用于控制關(guān)節(jié)炎抗瘧藥：可控制皮疹及減輕光過敏，如常用氯喹0.25gqd或羥氯喹0.2qd~bid沙利度胺：對抗瘧藥不敏感的頑固性皮損可選擇，常用量50~100mg/d，應(yīng)注意消化道潰瘍、出血，腎和肝功能等方面的不良反應(yīng)是眼底病變。用藥超過6個月者，應(yīng)每半年檢查眼底1年內(nèi)有生育意向的患者忌用85第八十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（1）輕型SLE的藥物治療激素類外用藥：可短期局部應(yīng)用以治療皮疹小劑量激素：（潑尼松≤10mgqd）可減輕癥狀權(quán)衡利弊，必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑。臉部應(yīng)盡量避免使用強效激素類外用藥，一旦使用．不應(yīng)超過l周86第八十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（2）中度活動型SLE的治療個體化糖皮質(zhì)激素治療是必要的，通常潑尼松劑量0.5~1mg·kg-1·d-1需要聯(lián)用其他免疫抑制劑甲氨蝶呤硫唑嘌呤為二氫葉酸還原酶拮抗劑，通過抑制核酸的合成發(fā)揮細胞毒作用為嘌呤類似物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細胞的細胞毒作用87第八十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（3）重型SLE的藥物治療分2個階段誘導(dǎo)階段目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解，但應(yīng)注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染。鞏固治療88第八十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（3）重型SLE的藥物治療常用藥物——不同作用靶點、不同用法用量

糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺霉酚酸酯環(huán)孢素主要作用于S期的細胞周期非特異性烷化劑，通過影響DNA合成發(fā)揮細胞毒作用為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制嘌呤從頭合成途徑，從而抑制淋巴細胞活化?？商禺愋砸种芓淋巴細胞產(chǎn)生白細胞介素(IL)-2，發(fā)揮選擇性的細胞免疫抑制作用，是一種非細胞毒免疫抑制劑。89第八十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六（4）狼瘡危象的治療通常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療；甲潑尼龍500～1000mg，qd。3天為一療程，療程間隔期5~30天，間隔期需服潑尼松0.5~1mg·kg-1·d-1

甲潑尼龍沖擊療法只能解決急性期的癥狀，療效不能持久．必須與其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，否則病情容易反復(fù)。密切觀察有無感染發(fā)生。后繼的治療可按照重型SLE的原則，繼續(xù)誘導(dǎo)緩解和維持鞏固治療。90第九十頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

環(huán)孢素(cyclosporinA)

環(huán)孢素對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。主要抑制T細胞，作用于T細胞活化的早期。對急性炎癥模型無抗炎作用。但具抗慢性炎癥作用臨床應(yīng)用于器官移植及自身免疫性疾病不良反應(yīng)：肝腎損害、繼發(fā)感染、淋巴瘤等書P496-498TDM監(jiān)測91第九十一頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

來氟米特(1eflunomide，LFM)，愛若華來氟米特對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。來氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速打開異嗯唑環(huán)轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，A771726能抑制增生分裂細胞的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細胞(如T、B淋巴細胞等)受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但不影響活淋巴細胞的細胞數(shù)和蛋白質(zhì)濃度。來氟米特對酪酸激酶的活性有抑制作用，影響細胞間的信息傳導(dǎo)，減少細胞粘附。92第九十二頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用于治療RA、器官移植及其他自身免疫性疾?。⊿LE等）主要不良反應(yīng)有：皮疹、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。腎臟損害的患者使用要慎重；對來氟米特及其代謝物過敏的患者禁用，孕婦、哺乳期婦女不得使用來氟米特，育齡期婦女在使用來氟米特時要采取可靠的避孕措施。

來氟米特(1eflunomide，LFM)，愛若華93第九十三頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG)

BCG是牛結(jié)核桿菌的減毒活菌苗，有免疫佐劑作用，即增強與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高細胞和體液免疫水平。尚能刺激多種免疫細胞，如巨噬細胞、T細胞、B細胞、K細胞和NK細胞，從而增強機體的非特異性免疫。有一定抗癌作用，但機制尚未闡明。用于腫瘤的輔助治療，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎不良反應(yīng)較多見，其發(fā)生率和嚴重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數(shù)和BCG制劑質(zhì)量等皆有關(guān)。94第九十四頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

細胞因子（cytokines，CK）細胞因子一般是指由活細胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白產(chǎn)物。它們的生物活性廣泛。按產(chǎn)生來源可分為淋巴因子和單核因子兩類。

干擾素（interferon，IFN)白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF單抗白細胞介素1受體拮抗劑(interleukinlreceptorantagonist，IL-Ira)95第九十五頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

雷公藤總苷(terygiumwilfordiimultiglycoside,TWM)具有抗炎作用和免疫抑制作用。風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎臟疾?。I炎、腎病綜合征、腎小球疾病等）、其他疾?。ㄖ匕Y肌無力、皮肌炎、銀屑病等）。不良反應(yīng)主要有皮膚過敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝腎不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)如還可引起脫發(fā)、色素沉著、腰痛等。免疫調(diào)節(jié)劑96第九十六頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

青藤堿(sinomenine)從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用及免疫抑制作用。治療RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植

白芍總苷（TGP）帕夫林治療RA、OA等自身免疫性疾病97第九十七頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，幾乎無直接解熱和鎮(zhèn)痛作用。主要用于自身免疫病、嚴重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。能從多個環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過程。臨床常用：氫化可的松、潑尼松(強的松)、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。書P506表第4節(jié)甾體抗炎免疫藥98第九十八頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

花生四烯酸COX-1(基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性)(PGE2／PGI2)胃腸道(PGE2／PGI2)腎(TXA2)血小板(PGI2)內(nèi)皮細胞

發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞軟骨細胞

腸癌細胞(--)NSAID非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素2.環(huán)氧酶（COX）的作用機制

COX同功酶理論（1995年）糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達)(--)COX-2特異性抑制劑X生理作用炎癥反應(yīng)細胞因子99第九十九頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六

糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)：糖代謝能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為促進糖異生、減慢葡萄糖分解和利用。蛋白質(zhì)代謝促進淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成。脂肪代謝促進脂肪分解，抑制其合成。水和電解質(zhì)代謝也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。100第一百頁，共一百一十三頁，編輯于2023年，星期六藥理效應(yīng)：抗炎作用