慢性乙型肝炎的一線治療選擇

慢性乙型肝炎的一線治療選擇第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六慢性乙型肝炎流行地區(qū)慢性乙型肝炎是一種終身疾病是流行地區(qū)的主要健康問題需要做好長期治療的打算治療效果欠佳將影響患者的臨床轉歸EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六證據(jù)分級（取自GRADE系統(tǒng)）注釋符號證據(jù)等級

高質量證據(jù)進一步的研究結果對目前療效的評估幾乎無影響A

中等質量證據(jù)進一步的研究結果可能改變目前對

療效的評估B

低或非常低質量證據(jù)進一步的研究結果可能對目前的療效評估產生重要影響。目前的療效評估均不確定C建議等級

強烈建議影響建議強度的因素包括：證據(jù)質量、假設的患者轉歸及治療費用1

較弱建議首選方案及價值可變性大，或更加不確定、更加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費用更高或資源消耗更多2第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六1992

干擾素alfa-2b被批準用于HBV治療2002

阿德福韋酯被批準用于HBV治療2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準

用于HBV治療1998

拉米夫定是首個被批準用于HBV治療的核苷類似物2006

替比夫定被批準用于HBV治療現(xiàn)有的抗HBV治療2008

替諾福韋被批準用于HBV治療第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療目標通過防止疾病進展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC及死亡來改善生活質量和生存率EASL第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療目標為達到治療目標

持續(xù)抑制HBV復制

（B1）慢性肝炎組織學活動度的降低可減少發(fā)生肝硬化和HCC的危險無肝硬化患者

肝硬化患者亦有可能，但程度較輕EASL第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療適應證HBeAg陽性和陰性患者相同基于三個標準進行聯(lián)合評價HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN

和

肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標）顯示≥MetavirA2F2EASL第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療適應證：

APASL指南一線治療原則HBeAg陽性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg陰性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg陽性）0HBeAg陰性個體治療取決于疾病嚴重程度、有無復發(fā)史、

肝功能、藥物起效時間、耐藥性、不良反應、

治療費用及患者的選擇APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療適應證：

EASL指南一線治療原則HBeAg陽性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標0HBeAg陰性應選擇最強效且耐藥性最理想的藥物給予一線單藥治療治療適應證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六免疫耐受期的HBeAg陽性患者：絕大多數(shù)在30歲以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且無可疑肝病及肝病家族史無需立即開始治療必須進行隨訪輕度慢性乙型肝炎患者：

ALT<2×ULN，組織學<A2F2無需立即開始治療EASL治療適應證需要進行隨訪的患者第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療終點治療：必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，最好低于實時PCR檢測的低限（10~15IU/mL）確保抑制病毒復制，以獲得生物化學、組織學改善，防止發(fā)生并發(fā)癥EASL第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六抗病毒藥物、應答及研究結果干擾素核苷（酸）類似物第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六干擾素（IFN）首個被批準用于CHB治療的藥物有效抑制HBV復制，并誘導肝病緩解聚乙二醇干擾素

（2005批準）給藥方案更加方便治療1年后的HBeAg血清轉換率最高療效有限LokASF&McMahonDJ.AASLDPracticeGuidelines.Hepatology2007;45:507-539.第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六IFN治療：優(yōu)點與缺點優(yōu)點無耐藥性療程確定應答持久缺點不良反應常見注射給藥僅少部分患者應答低病毒載量高血清ALT水平HBVA/B基因型EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六口服抗病毒藥物的作用核苷（酸）類似物單藥治療是目前多數(shù)患者的首選與IFN不同，核苷（酸）類似物口服給藥，且?guī)缀鯚o不良反應但是，第一代核苷類似物治療有發(fā)生耐藥的可能ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六現(xiàn)有的口服抗病毒藥物拉米夫定替比夫定恩替卡韋核苷類阿德福韋替諾福韋核苷酸類ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六目前治療結果：1年

HBeAg陽性患者的HBVDNA轉陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應慎重對待

患者比例（%）治療1年時第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六目前治療結果：1年

HBeAg陽性患者的HBe血清轉換率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應慎重對待患者比例（%）治療1年時第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六目前治療結果：1年

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應慎重對待患者比例（%）治療1年時第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六

初治患者HBV耐藥的累計發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗包括不同患者人群、采用不同的排除標準和隨訪終點累計發(fā)生率（%）第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療策略第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六三種選擇療程確定的Peg-IFN治療療程確定的NUC治療NUC長期治療EASL第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六療程確定的Peg-IFN治療IFN治療的優(yōu)點和缺點：Peg-IFN治療48周HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉換的機會最大（±HBeAg陰性患者獲得停藥后持續(xù)應答的機會最大）：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mLEASL第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六療程確定的NUC治療適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉換的患者由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉換的時間，因此治療前尚無法確定療程HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉換多見于：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mL第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六核苷類似物的選擇選擇最強效且耐藥基因屏障最高的藥物替諾福韋或恩替卡韋發(fā)生HBe血清轉換后延長治療6~12（更好）個月第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六NUC長期治療適應證：未發(fā)生HBe血清轉換的HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六NUC長期治療無論選擇何種藥物，均是維持HBVDNA低于實時PCR檢測低限的最佳方案對于初治患者接受替諾福韋或恩替卡韋初治聯(lián)合治療，目前尚無數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)勢有專家建議初始聯(lián)合治療可用于：高HBVDNA基線水平患者（發(fā)生耐藥性的可能大）肝硬化患者（如：發(fā)生病毒耐藥將危及其生命的患者）

NB:NUC長期聯(lián)合治療的安全性尚未知，且費用昂貴第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mL

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年患者比例（%）第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

累積耐藥發(fā)生率

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年累積耐藥發(fā)生率（%）第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六替諾福韋：HBeAg陽性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）雙盲隨機治療96周時

（+FTC=F）TDF→TDF=76%ADV→TDF=74%開放標記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=176→96周,N=166（+FTC=F）ADV→TDF,基線,N=90→96周,N=86（+FTC=F）~86%繼續(xù)TDF治療HeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158;VireadSummaryofProductCharacteristics.患者比例（%）治療時間（周）第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六替諾福韋：HBsAg消失的累計發(fā)生率**Kaplan-Meier分析治療96周TDF→TDF=6%ADF→TDF=6%P=0.672雙盲隨機開放標記TDF→TDFADV→TDFHeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158.治療時間（周）累計發(fā)生率的函數(shù)評價第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六替諾福韋：HBeAg陰性患者治療96周時

HBVDNA檢測不到*（ITT）治療96周TDF→TDF=91%ADV→TDF=89%P=0.672雙盲隨機開放標記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=250→96周,N=234ADV→TDF,基線,N=125→96周,N=122~89%繼續(xù)TDF治療MarcellinPetal.AASLD2008:OP#146.患者比例（%）治療時間（周）第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六治療失敗原發(fā)無應答部分病毒學應答病毒反跳HBV耐藥EASL第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六替比夫定治療慢性乙型肝炎：證據(jù)研究設計——關鍵性試驗效果安全性耐藥性應答的持續(xù)時間應答的預測因素亞組分析證據(jù)的質量建議第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六血清中HBVDNA：PCR陰性時間HBVDNA：

連續(xù)的PCR未檢測到100908070605040302010001481216202428323640444852治療時間（周）替比夫定eAg陰性拉米夫定

eAg陰性替比夫定eAg陽性拉米夫定

eAg

陽性百分比第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六24周時病毒抑制的程度影響了第52周時的病毒突破率

拉米夫定與替比夫定治療組聯(lián)合HBeAg陽性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平HBeAg陰性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六替比夫定：EASL建議替比夫定是一種強效的HBV抑制劑，但是由于其較低的耐藥基因屏障，故在復制基線水平較高及接受治療24周后檢測到HBVDNA（A1）的患者中觀察到了較高的耐藥發(fā)生率。替比夫定可用于較好的應答預測因素

（HBVDNA<2×106IU/ml,即大約107copies/ml，或基線6.3log10），在第24周時，HBVDNA抑制水平低于實時PCR低限。第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六肝硬化的治療ALT可能正常選擇強效且低耐藥的NUC，如：替諾福韋或恩替卡韋若治療48周時HBVDNA仍檢測得到，那么須加用另一種無交叉耐藥性的藥物以防止耐藥發(fā)生EASL第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期六失代償性肝硬化患者的治療失代償性肝硬化患者應在肝病?？崎T診進行治療終末期肝病患者應以急診