原料藥質量控制研究案例分析及技術要求

原料藥質量控制技術要求學習體會天津藥物研究院2013.7.2主要內(nèi)容原料藥質量控制的意義原料藥質量控制內(nèi)容對照品來源及質量標準穩(wěn)定性研究總結22021/5/9原料藥質量控制的意義藥品質量確保安全性有效性內(nèi)在品質關鍵質量標準論證、揭示安全、有效、可控技術指標體系質量標準終點控制、生產(chǎn)過程控制相結合內(nèi)容32021/5/9藥品質量-CMC研究核心

工藝研究結構研究有效期確定貯藏條件包材選擇質量標準特性研究藥品質量42021/5/9質量控制內(nèi)容3.2.S.4.1質量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.4批檢驗報告3.2.S.4.5質量標準制定依據(jù)基本內(nèi)容技術要求52021/5/9質量標準-基本內(nèi)容3.2.S.4.162021/5/9技術要求放行標準企業(yè)內(nèi)控標準貨架標準批準或擬定的法定標準放行標準高于貨架標準給藥途徑、制劑不同特點制定相應的質控要求質控水平不低于國內(nèi)外同品種法定標準72021/5/9案例分析82021/5/9案例分析92021/5/9案例分析102021/5/9技術要求物料來源及質控關鍵步驟及中間體質控原料藥晶型粒度112021/5/9原料藥-物料控制起始原料：來源可商業(yè)化（2-3家供應商）內(nèi)控標準及驗證合成工藝殘留溶劑潛在雜質溶劑及其他物料提高收率、產(chǎn)品質量、易除去、易回收、綠色環(huán)保貴金屬回收利用、溶劑回收套用、母液的回收套用122021/5/93.2.S.2.3物料控制132021/5/9142021/5/9152021/5/9162021/5/9其他物料的質控172021/5/9溶劑質控182021/5/9原料藥-關鍵中間體關鍵工藝關鍵工藝對終產(chǎn)品質量、工藝參數(shù)產(chǎn)生較大影響，設備參數(shù)、生產(chǎn)能力關鍵工藝步驟及參數(shù)需控制投料比、反應溫度、時間、拆分劑、純化條件等中控方法反應終點、中間體質控及簡單驗證質控HPLC測定含量，制定限度雜質來源和去向192021/5/9案例分析202021/5/9工藝流程圖212021/5/9工藝描述-工藝參數(shù)222021/5/9工藝描述232021/5/9工藝研究及主要參數(shù)風險評估242021/5/9中間體1有機雜質列表分析252021/5/9中間體1小試質控262021/5/9中間體1內(nèi)控標準272021/5/9原料藥-晶型不同溶劑結晶后晶型對比制成制劑后與原研溶出度一致性研究晶型穩(wěn)定性研究研磨、高溫、高濕、光照放置10天后測定晶型長期留樣及加速試驗晶型比較方法電鏡、X-粉末衍射282021/5/9案例分析292021/5/9原料藥-粒度激光粒度分析儀測定D90、D50、D10篩分儀篩目數(shù)難溶于水藥物對粒度控制一般大于80目302021/5/9案例分析312021/5/9分析方法3.2.S.4.2基本內(nèi)容制定項目具體檢測方法質量和穩(wěn)定性研究中使用，但未定入質量標準分析方法方法的描述322021/5/9技術要求1檢測操作規(guī)程和關鍵點細化、具體，保證分析結果準確、可靠、重現(xiàn)。分析方法選擇原則常規(guī)檢測項目：藥典附錄收載方法（水分、干燥失重、重金屬、熾灼殘渣等）有關物質、含量：HPLC法或TLC法殘留溶劑：GC法多種方法的互補性332021/5/9案例分析鹽酸伐昔洛韋TLC法—中間體E、副產(chǎn)物F、GHPLC法—雜質A、B、C、D、等7個特定雜質342021/5/9技術要求2單一原料藥含量測定采用容量法容量法應測定的是有效的活性主體部分，不是非活性的酸根或金屬離子部分NaOH中和滴定法Or高氯酸非水滴定法352021/5/9分析方法的驗證3.2.S.4.3基本內(nèi)容方法學研究與驗證驗證依據(jù)：指導原則、ChP附錄結果：方法、數(shù)據(jù)、表格、圖譜362021/5/9技術要求方法建立說明方法來源及建立的研究內(nèi)容國外藥典同類品種分析方法優(yōu)勢和對比新建方法為文獻或藥典方法的修改、充分依據(jù)，說明文獻缺陷，列表說明。372021/5/9含量測定方法驗證382021/5/9有關物質驗證392021/5/9異構體方法驗證402021/5/9殘留溶劑方法驗證412021/5/9案例分析采用新建方法與USP、EP、ChP方法比較了分離度效果、雜質個數(shù)通過強制降解試驗比較雜質個數(shù)及雜質總量422021/5/9分離度效能比較432021/5/9新方法與USP方法雜質檢出效能比較442021/5/9雜質控制針對性國內(nèi)外藥典、國家標準最高要求控制已知雜質、明確未知特定雜質、非特定雜質及總雜質進行毒性雜質、一般雜質、新增雜質與超量雜質、特定雜質與非特定雜質、單個雜質與總雜控制無法鑒定的新增雜質和超量雜質，提供結構依據(jù)和可歸屬母體化合物或側鏈有關物質，應有方法可控452021/5/9462021/5/9472021/5/9482021/5/9492021/5/9502021/5/9潛在雜質在成品中檢測匯總512021/5/9方法學驗證一般原則原則上各檢測項目的分析方法，均需要進行方法驗證。根據(jù)檢測項目的要求進行方法驗證的內(nèi)容結合所采用分析方法的特點確定。同一分析方法用于不同檢測項目有不同的驗證要求。522021/5/9方法學驗證項目與內(nèi)容專屬性線性、范圍、準確度、精確度、檢測限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。靈敏度準確度精密度532021/5/9專屬性鑒別—確證化合物特征性，能與可能共存物或結構相似化合物區(qū)分。雜質檢查：典型圖譜分析并標注線性：檢測響應值與待測物質量之間成正比例關系的程度。范圍:檢測方法能達到一定精度、準確度和線性的高、低濃度或量的區(qū)間，至少五個供試液濃度542021/5/9靈敏度試驗中能檢測或定量的最低限檢測限及定量限直觀評價、信噪比、響應值的標準差和斜率552021/5/9準確度準確度準確度：測定結果與真實值或參考值接近程度已知雜質：回收率（120%）、根據(jù)（精密度、專屬性、線性）推斷未知雜質：幾種不同色譜條件或測定原理方法的測定結果比對。含量：原料藥：標準物質法、與已建立準確度的另一方法測定的結果比較、推斷、加樣回收率（多組分原料）。制劑：回收率、加樣回收率、與另一個已建立準確度方法的測定結果比較。562021/5/9精密度和耐用性精密度：在測試條件下，同一個樣品經(jīng)多次取樣測定所得結果之間的接近程度。

SD、RSD和置信區(qū)間重復性、中間精密度耐用性：指測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。HPLC法：流動相的組成比例及pH值、不同廠家或批號的色譜柱、柱效、柱溫、流速等及被測溶液的穩(wěn)定性、樣品提取的次數(shù)和時間等。TLC法：適當改變展開劑比例及pH值，考察耐用性。572021/5/9校正因子的研究、驗證與使用校正因子：某物質（已知雜質）與所選定的基準物質（主成分）的絕對定量校正因子之比。

校正因子=(A/C)主成分/(A/C)雜質加校正因子的主成分自身對照法準確考慮了雜質與主成分的響應因子的不同所引起的測定誤差。方便標準物質賦值信息轉化為常數(shù)，固化在質量標準中，不需長期提供標準物質。嚴格色譜條件、檢測波長、溶劑、保留時間…582021/5/9校正因子的測定標準物質雜質、主成分：結構正確，量值準確，符合對照品要求測定方法優(yōu)化確定后的色譜條件與標準方法一致。溶劑：與優(yōu)化后的流動相相同。檢測波長：標準方法的檢測波長，最好UV吸收峰，避開吸收值急劇變化單點測定法、三點測定法、標準曲線法計算斜率比，求出平均值、RSD，得出相對校正因子。儀器代表性3-5臺不同品牌色譜儀測定結果平均值592021/5/9校正因子的驗證標準物質量值確認雜質、主成分標準物質來源、標定數(shù)據(jù)-量值測定及傳遞的準確性。測定方法的驗證與經(jīng)驗證的方法一致終點驗證同批樣品測定結果的比較602021/5/9同批樣品測定結果比較612021/5/9校正因子的使用評估是否需要校正、能否校準0.9-1.1之間—可不進行校正。0.9-1.1之外—需校正。0.2-5.0之外—調整（檢測波長等）；如無法滿足，外標法已知雜質采用不加校正因子自身對照法，需提供相關數(shù)據(jù)及論證說明作為常數(shù)，固化于質量標準，長期使用采用標準曲線法，充分考慮各種誤差等影響因素規(guī)范驗證，數(shù)據(jù)對比建議由省所進行標定研究或進行針對性技術復核622021/5/9是否需要校正提供詳細研究資料和數(shù)據(jù)，說明依據(jù)數(shù)據(jù)對比：外標法、校正因子法、不加校正因子的自身對照法632021/5/9不同方法對比642021/5/9批檢驗報告3.2.S.4.4基本內(nèi)容不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。技術要求樣品應能夠代表上市產(chǎn)品的質量。根據(jù)報告中的數(shù)據(jù)，論證說明工藝、分析方法、標準限度等的可行性、合理性。652021/5/9案例分析662021/5/9質量標準的依據(jù)3.2.S.4.5基本內(nèi)容標準起草說明:考察項目設計全面性、針對性，方法科學性和可行性，限度制定依據(jù)和合理性藥品質量的動態(tài)控制:

放行和貨架標準項目、限度設計合理性產(chǎn)品質量信息:產(chǎn)品質量、與市售產(chǎn)品對比研究結果標準質控水平:與已有標準、EP、USP、BP等標準的對比，說明擬定標準的質控水平672021/5/9質量標準一般原則安全有效性:對毒性較大的雜質嚴加控制，對影響療效的晶型、粒度等要重點研究并加以控制。先進性:從生產(chǎn)、流通和臨床使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質量的因素，制定檢測項目和確定合理的限度。質量可控性:生產(chǎn)能力、產(chǎn)品特點和穩(wěn)定性、檢測方法的準確度和精密度及安全性因素，對質量標準合理可控性作進一步論證。682021/5/9技術要求詳細說明研究樣品信息：自制品的批數(shù)、批號、批產(chǎn)量，原研對照藥品的來源、批號、生產(chǎn)日期；對比研究的項目、結果，全面評估其質量是否“一致”或“等同”。報告產(chǎn)品的雜質譜分析情況，分析藥物的降解途徑；明確哪些雜質已在國家標準、國外藥典等標準中收載，哪些雜質已在本品質量標準中進行了控制。從考察項目、分析方法和限度三個方面論述質量標準能否有效控制藥品質量。結合樣品檢測、穩(wěn)定性考察、文獻等信息，說明放行標準與貨架期標準項目與限度設置合理性。列表比較國家標準、ICH成員國藥典同品種標準項目設置、分析方法、限度控制等情況，擬定標準的質控水平不應低于上述質量標準。692021/5/9質控水平不低于國內(nèi)外同（類）品種法定標準現(xiàn)行國家標準中國藥典注冊標準國家相關規(guī)定現(xiàn)行版ICH成員國藥典標準USP、BP/EP、JP目前技術評審中對該品種的技術要求…

702021/5/9案例分析712021/5/9標準項目設置標準要求設置常規(guī)項目根據(jù)產(chǎn)品特點，確定針對性項目檢測項目互補性，原料和制劑關聯(lián)性根據(jù)研發(fā)過程變更情況，進行相應對比研究，驗證可行性和合理性722021/5/9標準限度的確定基于藥品安全性和有效性藥典標準文獻資料，與原研產(chǎn)品的質量對比毒理和臨床研究研究試驗數(shù)據(jù)加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性結果生產(chǎn)工藝、分析方法可能波動的范圍732021/5/9對照品3.2.S.5基本內(nèi)容藥典對照品，說明來源、提供說明書和批號自制對照品，提供詳細制備工藝、結構確證、含量、純度標定過程。藥檢所進行復核742021/5/9對照品檢驗報告752021/5/9雜質對照品檢驗報告762021/5/9標準物質的質量要求772021/5/9標準物質的標定782021/5/9自制標準物質所需提供的內(nèi)容792021/5/93.2.S.7穩(wěn)定性樣品信息匯總批次、批量、生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點、試驗類型開始日期、批次類型包裝802021/5/9穩(wěn)定