脫氧熊果苷的合成重點(diǎn)講義資料

脫氧熊果昔的合成浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014；浙江工業(yè)大化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310014摘要：結(jié)合脫氧熊果昔合成的單縮合法和三步法，對(duì)已有文獻(xiàn)的方法進(jìn)一步試驗(yàn)和優(yōu)化，提出了以對(duì)苯二酚和乙酰氯為原料，通過(guò)乙酰氯單保護(hù)，然后與3,4-二氫毗喃反應(yīng)生成四氫毗喃醚，最后利用硼酸鈉脫乙?；玫矫撗跣芄舻暮铣陕肪€。同時(shí)將該合成路線中的反應(yīng)時(shí)間，催化劑用量，物料比等影響因素進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化后三步產(chǎn)率分別為83.4%，83.9%，80.4%。該路線反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，三步皆在常溫常壓下反應(yīng)；用廉價(jià)的硼酸鈉作為催化劑，工業(yè)化成本低；三步反應(yīng)用的催化劑都是一些常見(jiàn)的鹽，避免使用了重金屬對(duì)環(huán)境的危害，且過(guò)量的對(duì)苯二酚回收充分，廢液污染少。關(guān)鍵詞：脫氧熊果昔；對(duì)苯二酚；乙酰氯；合成AStudyontheSynthesisofDeoxyarbutinLIUYa-ling1，LIKang-wu1，WANGXX2CollegeofPharmaceuticalScience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,China；CollegeofChemicalEngineeringandMaterialsScience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,ChinaAbstract：Anewsyntheticrouteofdeoxyarbutinhasbeendesignedonthebaseofpreviousprocedure,meanwhile,theinfluencingfactorshavebeenoptimised,withyieldsof83.4%,83.9%and80.4%foreachstep.Deoxyarbutinissynthesizedbydeacetylationof2-［（4-acetyloxy）］tetrahydropyran,withthesodiumborate,whichisanintermediateobtainedbycondensationof3,4-dihydropyranandmonoacetyhydroquinone.Theprocedureoftherecentrouteiseasytooperate,andallthethreestepsproceedwellatroomtemperature.Thesyntheticcostsarelowascheapcatalystsareused.Keywords：deoxyarbutin；hydroquinone；acetylchloride；synthesis熊果昔類(lèi)美白添加劑是目前國(guó)內(nèi)外常用于美白化妝品中的主要原料［1］，相對(duì)于氫醍長(zhǎng)期使用對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷而言⑵，熊果昔類(lèi)產(chǎn)物具體有更高的安全性，國(guó)際上已有多個(gè)國(guó)家將它們應(yīng)用到化妝品中⑶。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，脫氧熊果昔［即對(duì)-（四氫作者簡(jiǎn)介：劉亞玲（1990-），女，湖南長(zhǎng)沙人，在讀研究生。E-mail:310231372@。-2H-毗喃-2-氧基）苯酚］對(duì)抗黑色素的效用可以達(dá)到對(duì)苯二酚的10倍，曲酸的150倍，。-熊果苷的350倍，是a-熊果苷的38.5倍［4-5］。因此，脫氧熊果苷在未來(lái)的美白護(hù)膚品市場(chǎng)上具有極為廣闊的應(yīng)用。脫氧熊果苷的合成有一步法與三步法兩條工藝路線：一步法，即3,4-二氫毗喃與對(duì)苯二酚直接縮合，該方法得到大量雙縮合產(chǎn)物而影響收率，因此已經(jīng)廢棄（參考文獻(xiàn)）。三步法，即先保護(hù)對(duì)苯二酚的一個(gè)酚羥基，接著酸催化下與二氫毗喃加成生成四氫毗喃醚，最后脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物。張文征【13］以對(duì)苯二酚為起始原料，經(jīng)芐氯縮合保護(hù)得對(duì)芐氧基苯酚，該中間體與3,4-二氫毗喃反應(yīng)得到2-［（4-芐氧基）苯氧基］四氫毗喃，然后加氫脫去芐基得到4-［（2-四氫毗喃）氧］苯酚。本法產(chǎn)率較低，加氫還原具有一定的危險(xiǎn)性，且芐氯對(duì)眼睛刺激較大。本研究參照相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)三步法作了改良：以單乙?；Ｗo(hù)對(duì)苯二酚，并對(duì)催化劑進(jìn)行了篩選，還對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化。具體步驟如下：第一步反應(yīng)用比較廉價(jià)的乙酰氯作為單保護(hù)原料，過(guò)量的對(duì)苯二酚回收充分，廢液污染少；第二步，第三步用的催化劑都是一些常見(jiàn)的鹽，避免使用了重金屬對(duì)環(huán)境的危害，故該路線綠色環(huán)保。1實(shí)驗(yàn)部分1.1試劑與儀器所有實(shí)際均為分析純。1260安捷倫液相色譜儀（深圳市愛(ài)騰飛科技有限公司）；BrukerAVANCEIII500MHz核磁共振儀（CDC13為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；Nicolet6700傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片）；x-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（上海隆拓儀器設(shè)備有限公司）。1.2實(shí)驗(yàn)方法4-乙酰氧基苯酚的合成向250ml三口瓶中倒入100ml乙酸乙酯，攪拌下緩慢加入11g對(duì)苯二酚，溶清后，加0.24gNaHSO4(為什么選NaHSO4，而不選醋酸鈉)，攪拌半小時(shí)，緩慢滴加3.9g乙酰氯，半小時(shí)滴畢，常溫反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至分液漏斗，水洗三次，pH為5左右，旋干溶劑，得淺黃色固體，加入40ml二氯甲烷，濾去不溶物，濾液旋干得淺黃色透明液體，倒入甲苯中，低溫?cái)嚢?，析出大量白色固體，抽濾干燥后得白色固體6.3g收率83.4%，HPLC純度99.8%。m.p.64?65°C(文獻(xiàn)值:m.p.64?67°C)，IR:1743.79cm-1(vC=0，3422.23cm-1(v-OH),1HNMR(500MHz,CDC13)82.30(3H,s),5.79(1H,brs),6.74-6.77(2H,m),6.90-6.93(2H,m)。2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫毗喃的合成在裝有機(jī)械攪拌槳、回流冷凝器和溫度計(jì)的250ml三口瓶中投入80ml乙醇，29g對(duì)甲基苯磺酸，攪拌溶解，N2保護(hù)下0.5h后升溫至45C，滴加16ml毗啶，半小時(shí)滴加完畢，連續(xù)攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束。90C常壓蒸餾溶劑至無(wú)液體滴出，密封靜置，冷卻析晶，得白色晶體，即對(duì)甲基苯磺酸毗啶鹽(PPTs)，丙酮重結(jié)晶得30g產(chǎn)品。(這一段可以刪往250ml三口瓶中投入100ml二氯甲烷，常溫?cái)嚢璧獨(dú)獗Ｗo(hù)下，投入0.15g對(duì)甲基苯磺酸毗啶鹽，攪拌0.5h，投入15.2g單乙酰對(duì)苯二酚，攪拌溶清，緩慢滴加3,4二氫毗喃與二氯甲烷(11.7g：20ml)混合液，0.5h內(nèi)滴畢，常溫(25C)反應(yīng)3h。HPLC跟蹤至原料大部分反應(yīng)畢，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至分液漏斗，用稀的氫氧化鈉溶液洗滌未反應(yīng)完的原料，取有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑得到19.8g白色固體，收率83.9%，HPLC純度99.6%。m.p.55?56C(文獻(xiàn)值55.5~56.5C)，1HNMR(500MHz,CDC13)86.97(d,J=15.0Hz,2H),6.86(d,J=15.0Hz,2H),5.01(t,J=12.0Hz,1H),3.58-3.78(m,2H),2.28(s,3H),2.11-1.96(m,1H),1.84-1.51(m,5H)。脫氧熊果昔的合成常溫常壓下往250ml三口瓶中投入60ml甲醇，均勻攪拌，緩慢加入23.6g2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫毗喃，溶清，緩慢加入等摩爾的硼酸鈉，25°C攪拌反應(yīng)4h,HPLC跟蹤，反應(yīng)畢，過(guò)濾除去催化劑硼酸鈉，濾液旋干溶劑得棕黃色固體，將棕黃色固體倒入甲醇與水的混合液，升溫?cái)嚢瑁?0C左右析出大量白色固體，即為脫氧熊果苷，干燥得15.6g，收率80.4%，HPLC純度99.9%。m.p.86?87C(文獻(xiàn)值：86?87C)，IR:呈現(xiàn)出較強(qiáng)環(huán)醚的特征峰(vC-O-C1102.56cm-1)，酚羥基特征峰(v-OH3320.22cm-i)，1HNMR(500MHz,CDC13)81.51-1.75(3H,m),1.76-1.79(3H,m),3.60-3.70(1H,m),3.90-4.05(1H,m),5.30(1H,t,4Hz),5.48(1H,brs),6.71-6.75(2H,m),6.92-6.95(2H,m)。2結(jié)果與討論2.1乙酰氧基苯酚的合成影響因素反應(yīng)機(jī)理：乙酰氯在酸性催化劑的條件下形成大量的乙酰正離子，該離子有很強(qiáng)的親電性，而對(duì)苯二酚的酚氧上有孤對(duì)電子，兩者可迅速結(jié)合生成酚氧酯鍵，乙酰氯的活性強(qiáng)于醋酐，能產(chǎn)生大量的乙酰正離子，故用乙酰氯代替醋酐可大大提高反應(yīng)活性和收率。(1)對(duì)苯二酚與乙酰氯的物料比對(duì)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率的影響第一步的?；磻?yīng)當(dāng)中，對(duì)苯二酚與乙酰氯的摩爾比對(duì)反應(yīng)的純度和收率的影響至關(guān)重要，故對(duì)此進(jìn)行了單因素實(shí)驗(yàn)，找到兩者的最佳摩爾比，即在乙酸乙酯100ml，滴加時(shí)間0.5h，反應(yīng)時(shí)間2h，催化劑用量0.24g，對(duì)苯二酚0.1mo1的

前提下調(diào)整對(duì)苯二酚與乙酰氯的比例。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)苯二酚與乙酰氯的比例是2:1的時(shí)候反應(yīng)收率最高，純度也較佳，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖1。對(duì)苯二酚與乙酰氯摩爾比對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率影響—1單乙酰對(duì)苯二酚100—1單乙酰對(duì)苯二酚90802.5702.5201000 0.5 1 1.5 2n（對(duì)苯二酚）：n（乙酰氯）圖1對(duì)苯二酚與乙酰氯的物料比對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.1Effectofthereactionfeedratioofquinolandacetylchlorideontheyieldofproduct隨著反應(yīng)的進(jìn)行，大量的單乙酰對(duì)苯二酚產(chǎn)生；與此同時(shí)，1,4-雙乙酰對(duì)苯二酚也隨之產(chǎn)生，1,4-雙乙酰對(duì)苯二酚是在單乙酰對(duì)苯二酚的基礎(chǔ)上再上一個(gè)乙酰基，每生成1摩爾1,4-雙乙酰對(duì)苯二酚需消耗兩摩爾乙酰氯，形成了單乙酰對(duì)苯二酚與對(duì)苯二酚共同競(jìng)爭(zhēng)乙酰氯的局面，故對(duì)苯二酚與乙酰氯的摩爾比對(duì)單乙酰對(duì)苯二酚的收率和純度有著非常重要的影響，在進(jìn)行不同摩爾比的單因素變量試驗(yàn)中，當(dāng)對(duì)苯二酚的摩爾比為2:1時(shí)，收率，純度均達(dá)到非常佳的效果，當(dāng)摩爾比低于2:1時(shí)，副產(chǎn)物1,4雙乙酰對(duì)苯二酚也會(huì)隨之增加，單乙酰對(duì)苯二酚的收率和純度也會(huì)隨之降低，當(dāng)摩爾比高于2:1時(shí)，收率會(huì)有微微增加，但會(huì)造成對(duì)苯二酚回收的損失增加，體系殘留的對(duì)苯二酚更會(huì)影響后處理。綜合選擇，最終采用對(duì)苯二酚與乙酰氯的摩爾比為2:1。2.1.2滴加時(shí)間對(duì)反應(yīng)影響該反應(yīng)中乙酰氯的活性非常高，而且對(duì)苯二酚與乙酰氯的摩爾比對(duì)反應(yīng)有著重要影響，故應(yīng)盡量避免乙酰氯的局部濃度過(guò)高，以減少副產(chǎn)物的生成，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖2。滴加過(guò)快，反應(yīng)劇烈，1,4-雙乙酰對(duì)苯二酚會(huì)增加，滴加過(guò)慢會(huì)造成反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，造成不必要的能耗，故綜合考慮，滴加時(shí)間為0.5h為最佳。

乙酰氯滴加時(shí)間對(duì)副產(chǎn)物的影響1乙酰氯滴加時(shí)間對(duì)副產(chǎn)物的影響1雙乙酰對(duì)苯二酚圖2乙酰氯滴加時(shí)間對(duì)副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.2Effectoffeedingtimeofacetylchlorideontheyieldofby-product2.1.3催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響本反應(yīng)中，催化劑的用量在一定的范圍內(nèi)對(duì)產(chǎn)率有很大影響，故對(duì)催化劑用量進(jìn)行了單因素實(shí)驗(yàn)，探索催化劑不同用量對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)硫酸氫鈉與乙酰氯的摩爾比例為0.04:1時(shí)，收率較好，低于該比例時(shí)，轉(zhuǎn)化率明顯受到影響而降低，當(dāng)高于該比例時(shí)，反應(yīng)收率并未得到明顯提高。催化劑用量對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響―催化劑用量對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響―單乙酰對(duì)苯二酚圖3硫酸氫鈉的摩爾比對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig3.Effectofthemoleratioofsodiumhydrogensulfateontheyieldofproduct2.22-［（4?乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃的合成影響因素討論，C)^bWO^XO*該反應(yīng)是酚和3,4-二氫毗喃在酸催化下生成二氫毗喃醚。反應(yīng)機(jī)理如下:2.2.1催化劑類(lèi)型以及用量對(duì)反應(yīng)的影響二氫毗喃與醇（或酚）在酸催化下生成四氫毗喃醚，由于毗喃化后，2-位的不對(duì)稱(chēng)碳原子存在，得到的化合物將會(huì)有非對(duì)映異構(gòu)體生成⑹。四氫毗喃醚化是進(jìn)行羥基保護(hù)的很常用的一種方法，有關(guān)羥基的四氫毗喃化，有很多文獻(xiàn)進(jìn)行了報(bào)道。本文也進(jìn)行了相關(guān)試驗(yàn)探索。首先，用對(duì)甲基苯磺酸毗啶鹽PPTs）作為催化劑［7］，但隨著反應(yīng)的進(jìn)行，副產(chǎn)物也隨之增加，轉(zhuǎn)化率降低，收率僅有25%；而后用了對(duì)甲基苯磺酸（PTSA）/C2H5OH體系㈤，催化劑的酸性明顯增強(qiáng)，但催化劑選擇性差，相應(yīng)的副產(chǎn)物也較多，收率30%；接著又嘗試NaHSO4/DCM體系［9］，轉(zhuǎn)化率提高了，收率38%；在Fe2（SO4）3?xH2O/Acetone體系中的，雖然選擇性有所提高但收率也僅僅是35%。此外還嘗試了用TBATB/CH2C1/11］，A1C13/CH3OH，CuSO4?5H2O/CH3CN［i2］等作為催化體系，結(jié)果也不盡人意。雖然具有操作簡(jiǎn)單和較高的生產(chǎn)安全性，但通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有以下缺點(diǎn)：產(chǎn)率低和后處理困難。因此，此方法給工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)了很多阻礙。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)探索和篩選，對(duì)甲基苯磺酸毗啶鹽為最佳的催化劑，催化劑的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的重要性也不言而喻，用量過(guò)多，消耗大，不經(jīng)濟(jì)，而且會(huì)影響產(chǎn)品的純度；用量少，則直接影響反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，不同催化劑用量對(duì)本反應(yīng)收率和純度的影響具體結(jié)果見(jiàn)圖4。PPTs的摩爾比對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響圖4PPTs的摩爾比對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.4EffectofthemoleratioofPPTsontheyieldofproduct根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)催化劑PPTs與單乙酰的摩爾比為0.04時(shí)，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率接近90%，再增加，轉(zhuǎn)化率并未明顯提高，故摩爾比為0.04為最優(yōu)。2.2.2物料比對(duì)反應(yīng)的影響單乙酰對(duì)苯二酚與3,4二氫毗喃（DHP）的醚化反應(yīng)中，酚羥基上的孤對(duì)電子與苯環(huán)共軛，降低了酚羥基的電子密度，故與3,4-二氫毗喃的結(jié)合較弱，活性不高，要提高該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，一方面要選擇好的催化劑，如上節(jié)所述；另一方面則應(yīng)當(dāng)調(diào)整反應(yīng)的物料比。故探索了反應(yīng)溫度25°C，=氯甲烷作溶劑，反應(yīng)4h，單乙酰對(duì)苯二酚為0.1mol，單乙酰對(duì)苯二酚與3,4-二氫毗喃不同摩爾比對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖5。從結(jié)果中可以看出單乙酰對(duì)苯二酚與3,4二氫毗喃（DHP）摩爾比為1:1.4時(shí)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率最高。DHP與單乙酰對(duì)苯二酚的摩爾比對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響9570 ' 9570 ' ' ' '0 0.5 1 1.5 2n(DHP)：n(單乙酰)—2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］—四氧吡喃 圖5DHP與單乙酰對(duì)苯二酚的摩爾比對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響Fig.5EffectofthemoleratioofDPHand4-hydroxyphenylacetateontheyieldofproduct2.3脫氧熊果昔的合成影響因素討論該反應(yīng)為一脫保護(hù)反應(yīng)，即2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃在催化劑的條件下脫去乙?；妹撗跣芄?，該反應(yīng)催化劑的篩選要求非常的苛刻并且要求較高的選擇性，脫去乙?；耐瑫r(shí)，對(duì)四氫毗喃醚沒(méi)有任何影響，故本文對(duì)反應(yīng)催化體系篩選，催化劑的用量，反應(yīng)溫度等參數(shù)進(jìn)行探索和優(yōu)化，得到最佳的反應(yīng)的條件。2.3.1催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響為了提高反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)效率，降低生產(chǎn)成本，對(duì)該反應(yīng)的催化劑用量進(jìn)行了探索，即在投入23.6g（0.1mol）2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃，甲醇60ml，反應(yīng)時(shí)間4h的條件下，改變催化劑與2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃的摩爾比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6和圖6。結(jié)果表明n（硼酸鈉）：n（2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃）為1:1時(shí)為最佳優(yōu)化條件。硼酸鈉用量脫氧熊果苷轉(zhuǎn)化率影響圖6催化劑用量對(duì)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.6Effectofcatalystdosageontheyieldofproduct3結(jié)論在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了大量的實(shí)踐驗(yàn)證，綜合多方面考量，最終通過(guò)試驗(yàn)確定了優(yōu)化路線。探索了三步法合成脫氧熊果苷的最佳條件：以對(duì)苯二酚為原料，乙酰氯單保護(hù)，然后與3,4二氫毗喃反應(yīng)生成四氫毗喃醚，最后硼酸鈉脫乙?；玫矫撗跣芄铡Ｍㄟ^(guò)對(duì)反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)催化體系、反應(yīng)物料比、重結(jié)晶溶劑比例等參數(shù)的篩選，最終得到了每步反應(yīng)的最佳參數(shù)。第一步是對(duì)苯二酚的單乙酰化，確定了硫酸氫鈉作為最佳催化劑，硫酸氫鈉與乙酰氯的比例為0.04:1，滴加時(shí)間為0.5h，對(duì)苯二酚與乙酰氯的摩爾比為2:1。第二步是單乙酰對(duì)苯二酚的二氫毗喃醚化反應(yīng)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)甲基苯磺酸毗啶鹽性質(zhì)溫和，反應(yīng)穩(wěn)定，催化效率高，故確定為最佳催化劑；對(duì)甲基苯磺酸毗啶鹽與單乙酰對(duì)苯二酚的摩爾比為0.01:1，單乙酰對(duì)苯二酚與3,4二氫毗喃的摩爾比為1:1.4。第三步，2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃脫乙?；?，綜合考慮選擇了硼酸鈉/甲醇體系作為脫乙?；臈l件，催化劑與2-［（4-乙酰氧基）苯氧基］四氫毗喃的摩爾比例為1:1，甲醇和水混合溶劑（4:5）重結(jié)晶。該路線反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，易于操作，成本低，綠色低碳，具有非常好的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。參考文獻(xiàn)：李安良，楊淑琴，郭秀茹，等.熊果苷的進(jìn)展[J].日用化學(xué)工業(yè),2000,2(30):62-65.⑵崔霞，鄒明強(qiáng)，胡秀麗.皮膚美白劑中氫醍潛在毒性研究進(jìn)展[J].中國(guó)公共衛(wèi)生，2008,24(7):873-874.房軍，杜順晶，金銀龍.熊果苷在化妝品中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].衛(wèi)生研究，2009,38(1):111-113.ChawlaSmita.Effectofdeoxyarbutinanditssecond-generationderivativesonmelanocyteviabilityandfuction[D].Cincinnati,OH,USA:UniversityofCincinnati,2006.TheProtector&GambleCompany.Skinlightingcompositons[P].WO:9,807,406,1996-08-21.黃培強(qiáng)，靳立人，陳安齊.有機(jī)合成[M].北京：高等教育出版社,2004.NishiguchiT,HayakawaS,HirasakaY,etal.Selectivemonotetrahydropyranylationof1,n-diolscatalyzedbyaqueousacids[J].Tetrahed.Lett.,2000,41(50):9843-986.MiyashitaM,YoshikoshiA,GriecoPA.Pyridi