人工合成抗菌藥物()

第37章人工合成抗菌藥物

(Artificialsyntheticantibacterialdrugs)第1節(jié)喹諾酮類藥物(quinolones)

第2節(jié)磺胺類藥物(sulfonamides)第3節(jié)其他合成抗菌藥物

1當(dāng)前第1頁\共有31頁\編于星期四\15點思考題

1.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系及分類（根據(jù)開發(fā)時間及抗菌譜）。2.喹諾酮類藥物的藥理作用（第3、4代）。3.喹諾酮類藥物的抗菌作用機制是什么？4.細(xì)菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性的作用機制有哪些？5.臨床常用喹諾酮類藥物的作用特點比較（諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）

2當(dāng)前第2頁\共有31頁\編于星期四\15點一、構(gòu)效關(guān)系N1引入環(huán)丙基，對G+、衣原體、支原體作用增強。環(huán)丙沙星引入F→抗菌作用明顯↑。第1節(jié)喹諾酮類藥物(quinolones)哌嗪環(huán)→抗綠膿桿菌。F或Cl→內(nèi)服生物利用度、抗G+和厭氧菌活性↑。3當(dāng)前第3頁\共有31頁\編于星期四\15點常見的喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)4當(dāng)前第4頁\共有31頁\編于星期四\15點二、發(fā)展第1代：萘啶酸（nalidixicacid）窄、差、多。第2代：吡哌酸（pipemidicacid）

1974，抗菌活性＞萘啶酸，口服少量吸收，不良反應(yīng)少，用于敏感菌尿路感染與腸道感染。第3代：含氟的新喹諾酮類藥（fluoroquinolones）1990年前：諾氟、環(huán)丙、氧氟、培氟、依諾沙星。

1990年后：左氧氟、洛美、氟羅、司帕、阿拉、巴洛、帕珠、西他、吉米沙星。第4代：莫西沙星、加替沙星、克林沙星、佳諾沙星。5當(dāng)前第5頁\共有31頁\編于星期四\15點三、作用特點

1.抗菌譜廣、活性強包括G+、G-桿菌，某些藥物對厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、支原體有作用；2.作用機制獨特，與其他抗菌藥物無交叉耐藥性；

3.藥代動力學(xué)特性好：生物利用度較高，體內(nèi)分布廣，t1/2長；

4.臨床應(yīng)用廣泛，PAE較長（2～6h）；

5.不良反應(yīng)較少，使用方便。6當(dāng)前第6頁\共有31頁\編于星期四\15點四、作用機制

主要靶位是DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。1.抑制細(xì)菌DNA螺旋酶（DNAgyrase），干擾DNA復(fù)制。DNA回旋酶是A亞基和B亞基組成。A亞基將正超螺旋后鏈切開缺口，B亞基將DNA前鏈經(jīng)缺口后移，A亞基將切口封閉，形成DNA負(fù)超螺旋。藥物作用于DNA螺旋酶A亞基，抑制其切口和封口→阻礙細(xì)菌DNA合成→細(xì)菌死亡。7當(dāng)前第7頁\共有31頁\編于星期四\15點2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，干擾DNA復(fù)制。

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ由2個C亞基和2個E亞基組成。C亞基負(fù)責(zé)DNA的斷裂和重接；E亞基催化ATP水解。喹諾酮類藥物抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。

8當(dāng)前第8頁\共有31頁\編于星期四\15點G-G+喹諾酮類抗菌機制示意圖9當(dāng)前第9頁\共有31頁\編于星期四\15點五、耐藥性

1.螺旋酶A亞基基因突變→螺旋酶A亞基變異，藥物與螺旋酶親和力↓。2.細(xì)胞膜孔通道蛋白的改變→細(xì)胞膜通透性↓，菌體內(nèi)藥濃↓。3.細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用激活，將藥物排出菌體。4.產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點的蛋白質(zhì)，阻擋藥物與酶的結(jié)合。

10當(dāng)前第10頁\共有31頁\編于星期四\15點首選“環(huán)丙”六、臨床應(yīng)用用于各種敏感菌感染。1.泌尿生殖道感染：首選“加替”、“環(huán)丙”、“氧氟”，對細(xì)菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、宮頸炎等效果好。

綠膿桿菌性尿道炎11當(dāng)前第11頁\共有31頁\編于星期四\15點2.腸道感染：治療志賀菌腸炎、大腸桿菌、傷寒等。3.呼吸道感染：肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、軍團菌、支原體、流感桿菌。對結(jié)核桿菌（TB）有效：氧氟、環(huán)丙、左氧、司帕沙星。4.骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染。12當(dāng)前第12頁\共有31頁\編于星期四\15點1.胃腸道反應(yīng)2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)-興奮癥狀：

焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作。3.過敏反應(yīng):4.軟骨損害、腱炎、腱斷裂。七、不良反應(yīng)13當(dāng)前第13頁\共有31頁\編于星期四\15點14當(dāng)前第14頁\共有31頁\編于星期四\15點15當(dāng)前第15頁\共有31頁\編于星期四\15點1.體外抗菌活性最強的藥物是A、環(huán)丙沙星B、氧氟沙星C、諾氟沙星D、洛美沙星E、氟羅沙星2.不屬于氟喹諾酮類藥物的共同特點的是A、口服吸收好B、細(xì)菌對其不產(chǎn)生耐藥性C、抗菌譜廣D、抗菌作用強E、不良反應(yīng)少3.喹諾酮類藥物不宜應(yīng)用于A、潰瘍病患者B、肝病患者C、嬰幼兒D、老年人E、婦女4.喹諾酮類藥物抗菌作用機制是A、抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶B、抑制細(xì)菌DNA回旋酶C、抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶D、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成E、抑制細(xì)菌二氫葉酸合酶16當(dāng)前第16頁\共有31頁\編于星期四\15點5.不屬于第三代氟喹諾酮的是A、環(huán)丙沙星B、吡哌酸C、依諾沙星D、洛美沙星E、氧氟沙星6.不符合氟喹諾酮類的敘述是A、多口服吸收良好B、口服吸收受多價陽離子影響C、血漿蛋白結(jié)合率高D、可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)等組織E、大多主要以原形經(jīng)腎排出7.屬非氟喹諾酮類藥物的是A、培氟沙星B、諾氟沙星C、環(huán)丙沙星D、依諾沙星E、吡哌酸8.目前不良反應(yīng)最小的喹諾酮類藥物是A、諾氟沙星B、環(huán)丙沙星C、氧氟沙星D、左氧氟沙星E、依諾沙星17當(dāng)前第17頁\共有31頁\編于星期四\15點思考題

1.依據(jù)口服吸收的難易程度和臨床應(yīng)用，磺胺類藥物的分類。2.磺胺類藥物的抗菌作用機制是什么？3.細(xì)菌如何對磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥性？4.磺胺類藥物有哪些臨床應(yīng)用？5.磺胺類藥物有哪些不良反應(yīng)？18當(dāng)前第18頁\共有31頁\編于星期四\15點第2節(jié)磺胺類藥物

（sulfonamides）一、基本結(jié)構(gòu)對氨基苯磺酰胺。19當(dāng)前第19頁\共有31頁\編于星期四\15點二、磺胺類藥分類

1.用于全身性感染的磺胺藥（1）短效（t1/2＜10h）：磺胺異噁唑（SIZ）（2）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)，磺胺甲噁唑(SMZ)（3）長效（t1/2＞24h）：磺胺多辛（SDM）2.用于腸道感染：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用：磺胺嘧啶銀(SD-Ag)，磺胺米隆(SML)，磺胺醋酰(SA)。20當(dāng)前第20頁\共有31頁\編于星期四\15點三、抗菌譜

廣譜、慢效抑菌劑。1.敏感菌：G＋菌（溶血性鏈球菌、肺炎球菌）、G-菌（腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌）；2.次敏感菌：G-桿菌（流感桿菌、大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌、變形桿菌、布魯桿菌等；沙眼衣原體。3.寄生蟲：瘧原蟲、卡氏肺囊菌、弓形蟲等4.其他：SML和SD-Ag對銅綠假單胞菌有抑制作用；SMZ對傷寒桿菌。5.無效：立克次體，G＋桿菌、螺旋體、支原體。21當(dāng)前第21頁\共有31頁\編于星期四\15點四、抗菌機制

干擾葉酸代謝：化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA相似，競爭結(jié)合菌體二氫葉酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，影響核酸合成而抑制細(xì)菌的生長繁殖。注：1.二氫葉酸合成酶親和力：PABA較磺胺類強千倍以上-首劑加倍；2.膿液及壞死組織、普魯卡因-減弱磺胺藥作用。22當(dāng)前第22頁\共有31頁\編于星期四\15點磺胺藥和甲氧芐啶抗菌機制23當(dāng)前第23頁\共有31頁\編于星期四\15點五、臨床應(yīng)用（一）全身性感染藥物磺胺嘧啶：流腦首選；磺胺甲噁唑：流腦預(yù)防、呼吸道、泌尿道感染，與TMP合用協(xié)同抗菌。（二）腸道難吸收藥物柳氮磺吡啶：潰瘍性結(jié)腸炎。（三）外用藥物磺胺米隆、磺胺嘧啶銀：銅綠假單胞菌感染（燒傷創(chuàng)面感染）；磺胺醋酰：眼科感染。24當(dāng)前第24頁\共有31頁\編于星期四\15點六、不良反應(yīng)1.腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD多見；（1）多飲水：大于1.5L/d;（2）堿化尿液（NaHCO3）；（3）老年人、腎功能不全慎用；2.過敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等，注意用藥史;

3.造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞↓，血小板↓，再障;

4.消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服可減輕；

5.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力。25當(dāng)前第25頁\共有31頁\編于星期四\15點第3節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類(nitronidazoles)26當(dāng)前第26頁\共有31頁\編于星期四\15點甲氧芐啶（trimethoprin,TMP）

【特點】

1.抗菌譜：與磺胺相似，較廣2.機制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺合用協(xié)同增效如：SD+TMP，SMZ+TMP。3.與磺胺合用，不單用。用于呼吸道、泌尿道、胃腸道感染及傷寒桿菌。27當(dāng)前第27頁\共有31頁\編于星期四\15點

硝基呋喃類（nitrofurans）抗菌譜廣、作用強、不易耐藥、毒性大呋喃妥因（nitrofurantoin）尿藥濃度高，用于尿路感染。主要用于下尿路感染。呋喃唑酮（furazolidone，痢特靈）難吸收（僅5%），主要用于腸炎、菌痢、霍亂等腸道感染性疾病，也可用于胃、十二指腸潰瘍。28當(dāng)前第28頁\共有31頁\編于星期四\15點

甲硝唑、替硝唑、尼莫唑【應(yīng)用】1.厭氧菌感染（需氧菌無效）2.滴蟲病3.阿米巴病4.賈第鞭毛蟲病硝基咪唑類(nitronidazoles)29當(dāng)前第29頁\共有31頁\編于星期四\15點考查題：1.治療流腦的首選藥是(）。A.鏈霉素；B.四環(huán)素；C.磺胺嘧啶；D.紅霉素；E.環(huán)丙沙星