《上傳肝纖維化》課件

內(nèi)容關(guān)注肝纖維化肝纖維化的形成機(jī)制抗纖維化治療需要重視的幾個(gè)情況當(dāng)前第1頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)內(nèi)容關(guān)注肝纖維化肝纖維化的形成機(jī)制抗纖維化治療需要重視的幾個(gè)情況當(dāng)前第2頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝纖維化是肝臟受損后，機(jī)體在修復(fù)過程中纖維組織在肝組織中過度沉積的一種可逆性病理現(xiàn)象。肝纖維化的定義當(dāng)前第3頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝纖維化的病因肝纖維化病毒非酒精性脂肪性肝炎（NASH))酒精藥物自身免疫膽管性血吸蟲遺傳性代謝疾病當(dāng)前第4頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)慢性肝病自然病程肝纖維化正常肝臟肝硬化5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%5年發(fā)生率20-30%肝癌肝衰竭HBVAdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25王寶恩肝纖維化研究的幾點(diǎn)意見第十六次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議肝纖維化是各種慢性肝病最后走向肝硬化的“華山一條路”當(dāng)前第5頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)“誰能預(yù)防或減輕肝纖維化，誰將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病?！?/p>

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)創(chuàng)始人HansPopper當(dāng)前第6頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝纖維化治療重視不夠病因治療抗炎保肝治療退黃降酶免疫調(diào)節(jié)抗肝纖維化最重視基層醫(yī)生比較注重普遍重視不夠目前慢性肝病治療的對(duì)策主要有：當(dāng)前第7頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)內(nèi)容關(guān)注肝纖維化肝纖維化的形成機(jī)制抗纖維化治療需要重視的幾個(gè)情況當(dāng)前第8頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝纖維化形成的病理機(jī)制各種病因靜止期HSC活化期HSC肝細(xì)胞損傷Kupffer細(xì)胞TGF-β

PDGFECM代謝失衡肝纖維化TGF-βMMPs活性下降TIMPs合成增加凋亡HSC活化當(dāng)前第9頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)TATIANAKISSELEVA，DAVIDA.BRENNER，ExpBiolMed，233:109–122,2008纖維化細(xì)胞的來源當(dāng)前第10頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝星狀細(xì)胞活化FriedmanSL.Gastroenterology.2008當(dāng)前第11頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝星狀細(xì)胞激活的機(jī)制旁分泌自分泌靜止期HSC活化期HSC肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞等PDGF、TGF-βTGF-β刺激靜止期HSCRockey.D.C.Seminarslivdis,2001,21(3):338,andfromWellsR.當(dāng)前第12頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝纖維化是主動(dòng)進(jìn)展的病變過程

肝星狀細(xì)胞活化的三步級(jí)聯(lián)反應(yīng)：肝細(xì)胞損傷（炎癥前期）炎癥細(xì)胞的旁分泌激活（炎癥期）肝星狀細(xì)胞的自分泌激活（炎癥后期）當(dāng)前第13頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝的平衡

ECM合成ECM分解當(dāng)前第14頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)胞外基質(zhì)合成和降解MMP

MatrixMetalloproteinases

基質(zhì)金屬蛋白酶TIMP

TissueInhibitorofMetalloproteinases

金屬蛋白酶組織抑制劑當(dāng)前第15頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝纖維化病理基礎(chǔ)肝竇毛細(xì)血管化指肝竇的內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變,正常內(nèi)皮的窗孔數(shù)減少或消失,內(nèi)皮下出現(xiàn)完整的基底膜。肝竇毛細(xì)血管化導(dǎo)致了肝臟微循環(huán)障礙當(dāng)前第16頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)正常肝臟超微結(jié)構(gòu)肝細(xì)胞肝星狀細(xì)胞枯否氏細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞FriedmanSLandArthur.ScienceandMedicine.2002當(dāng)前第17頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)FriedmanSLandArthur.ScienceandMedicine.2002肝纖維化肝臟的超微結(jié)構(gòu)HSC活化和增殖凋亡的肝細(xì)胞黃色的為胞外基質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞間的間隙消失當(dāng)前第18頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)RamónBataller，DavidA.Brenner，TheJournalofClinicalInvestigation，Volume115Number2February2005正常肝臟慢性肝臟損傷肝硬化肝細(xì)胞肝星狀細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞枯否氏細(xì)胞胞外基質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)凋亡肝細(xì)胞活化的枯否氏細(xì)胞當(dāng)前第19頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)YujiIimuro，DavidA.Brenner.PharmaceuticalResearch,Vol.25,No.2,February2008當(dāng)前第20頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝臟微循環(huán)障礙病毒感染肝臟后，血小板聚集于肝臟，造成肝臟微循環(huán)障礙，減緩病毒清除肝臟微循環(huán)的狀態(tài)與病毒性肝炎的預(yù)后相關(guān)，肝臟微循環(huán)是一個(gè)重要卻被忽略的影響肝炎轉(zhuǎn)歸的因素UlrichSpengler.JournalofHepatology50(2009)631–635當(dāng)前第21頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)

CTL介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)中，活化的CTL產(chǎn)生的細(xì)胞因子只有通過肝竇內(nèi)皮孔隙，才能激活肝細(xì)胞和肝內(nèi)NK細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞，而肝竇毛細(xì)血管化阻止了這一進(jìn)程。當(dāng)前第22頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)肝臟微循環(huán)障礙我國(guó)著名肝臟病理學(xué)家胡錫琪教授在慢乙肝患者治療前后2次肝穿刺標(biāo)本的對(duì)比觀察，得出結(jié)論：慢性肝炎不伴纖維化，炎癥易吸收消失；慢性肝炎伴纖維化，炎癥難以吸收消失。胡錫琪乙型肝炎病理.胃腸病學(xué)2002，7（5）：295-298

當(dāng)前第23頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)內(nèi)容關(guān)注肝纖維化肝纖維化的形成機(jī)制抗纖維化治療需要重視的幾類人群當(dāng)前第24頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗纖維化治療需要重視的幾類人群ALT正常的肝病患者丙肝患者干擾素治療無效者干擾素使用禁忌者當(dāng)前第25頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)50多例乙肝病毒攜帶或免疫耐受期、轉(zhuǎn)氨酶接近正常上限或者輕度升高的患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶0-20IU/L的患者與20-40IU/L或者更高的患者在炎癥活動(dòng)度(G)分級(jí)方面無差異,但20-40IU/L或稍高患者的纖維化分級(jí)高于0-20IU/L患者。ALT正常的乙肝患者有一部分已肝纖維化朱理珉轉(zhuǎn)氨酶正常的乙肝患者是否需要治療？國(guó)際肝病2008,14(6):14版當(dāng)前第26頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)47例非活動(dòng)復(fù)制期患者且沒有肝功能異常的病史ALT正常的患者需要抗纖維化治療百分比20408060100100%肝臟炎癥G1-G257%肝臟纖維化S1-S325%纖維化處于S2-S3期李佳，趙桂鳴，朱理珉，等.免疫耐受期和非活動(dòng)復(fù)制期乙型肝炎病毒感染者的肝臟病理與臨床特征中華肝臟病雜志

2007,15(5):326-331當(dāng)前第27頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)68例乙型肝炎病毒感染者肝組織病理分析分級(jí) 例數(shù)（％） 分期 例數(shù)（％）G0 1(1.47) S0 3(4.41)G1 29(57.35) S1 33(48.53)G2 23(33.82) S2 13(19.12)G3 5(7.35) S310(14.71)G4 0 S4 9(13.24)非活動(dòng)復(fù)制期HBV感染者需要抗肝纖維化

何衛(wèi)平陳婧胡瑾華,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者臨床病理分析臨床肝膽病雜志2008,24(1):22-23當(dāng)前第28頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)在伴有ALT持續(xù)正常的

慢性乙型肝炎患者有明顯組織學(xué)發(fā)現(xiàn)觀察了142名慢乙肝患者。在低病毒載量患者中有33.3%患者以及高病毒載量患者中有24.6%患者（p=0.079）發(fā)現(xiàn)肝臟組織學(xué)改變明顯。在ALT持續(xù)正?；颊咧杏袃蓚€(gè)明顯組織學(xué)改變的預(yù)測(cè)因素：年齡大于40歲

ALT在正常值范圍的較高水平

上海瑞金醫(yī)院謝青等2007亞太肝病會(huì)議O-040當(dāng)前第29頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)乙型肝炎病毒攜帶者也有抗肝纖維化的必要范慧敏，楊湛，張春蘭等乙型肝炎病毒攜帶者的肝臟病理學(xué)特點(diǎn)中華肝臟病雜志

2007,15(5):334-3372040806010041.5%肝臟纖維化S28.6%肝臟纖維化S3或肝臟炎癥G3219例HBsAg陽(yáng)性且血清ALT持續(xù)正常6個(gè)月以上的HBV攜帶者當(dāng)前第30頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗纖維化治療需要重視的幾類人群ALT正常的肝病患者丙肝患者干擾素治療無效者干擾素使用禁忌者當(dāng)前第31頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)丙型肝炎是美國(guó)與全球的常見肝病HCV感染者1.7億/全球：

美洲：1000萬歐洲：900萬西太地區(qū)：6100萬（中國(guó)4000萬）東南亞：3200萬非洲：3200萬新發(fā)HCV感染，300-400萬/年。美國(guó)3.5萬/年。慢性化-85%、發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化、肝癌。

HCV感染是美國(guó)終末期肝病的首要原因。CentersforDiseaseControlandPrevention.HepatitisCfactsheet.Availableat:/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.AccessedFebruary1,2006.當(dāng)前第32頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)丙型肝炎也是威脅我國(guó)的重要病因2007/11/16日中國(guó)肝炎防治論壇：

2005年報(bào)告：5.2萬例

2006年報(bào)告：7萬例

2007，1-10：8萬例認(rèn)知水平調(diào)查：

41%根本不知道丙肝真正了解者（途徑、預(yù)防等）1%發(fā)病率逐年上升認(rèn)知水平低下現(xiàn)在的首要任務(wù)是：提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)丙肝相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知水平。--莊輝當(dāng)前第33頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)慢性丙肝的自然進(jìn)程HoofnagleJH.Hepatology.2002;36(5suppl1):S21-S29.010020030040050060070080090000.5125101520253035404550YearsAfterExposureALT(U/L)HCCFibrosisCirrhosisAnti-HCVHCVRNA4+3+2+1+ALT當(dāng)前第34頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)HCV感染的自然病程和轉(zhuǎn)歸穩(wěn)定

80%(68%)HCC

Liverfailure

25%(4%)緩慢進(jìn)展

75%(13%)痊愈

15%急性HCV肝硬化

20%(17%)慢性HCV

85%當(dāng)前第35頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)丙肝并肝硬化生存率ReprintedfromGastroenterology,112,FattovichG,etal,MorbidityandmortalityincompensatedcirrhosistypeC:Aretrospectivefollow-upstudyof384patients,463-472.,Copyright1997,withpermissionfromElsevier.sciencedirect/science/journal/00165085.CompensatedAfterfirstmajorcomplicationSurvivalProbability100Patients(%)80604020012001224364860728496108MosPatientsatRisk

38437634228823616512679523925

653921117443321當(dāng)前第36頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)血清HCVRNA水平與肝纖維化嚴(yán)重程度無關(guān)GenotypeNoFibrosisPortalFibrosisBridgingFibrosisCirrhosis02468LogHCVRNA

(copies/mL)1234Ferreira-GonzalezA,etal.UseofDiagnosticTestingforManagingHepatitisCVirusInfection.SeminLiverDis.2004;24(Suppl2):9-18.Reprintedbypermission.當(dāng)前第37頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)血清HCVRNA水平與肝臟炎癥程度無關(guān)InflammationScoreGenotype123402468LogHCVRNA

(copies/mL)204681012Ferreira-GonzalezA,etal.UseofDiagnosticTestingforManagingHepatitisCVirusInfection.SeminLiverDis.2004;24(Suppl2):9-18.Reprintedbypermission.當(dāng)前第38頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)血清ALT水平:肝病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)95HCV感染病人纖維化分布020406080100無纖維化輕度橋狀纖維化匯管區(qū)肝病嚴(yán)重程度Patients(%)ALT正常ALT異常升高231939192624616肝硬化622ShiffmanML,etal.JInfectDis.2000;182:1595-1601.當(dāng)前第39頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)中度纖維化50%快速纖維化20-25%緩慢纖維化25-30%肝纖維化是丙肝的重要病理10-20y進(jìn)展快慢速度不一但多具有肝纖維化當(dāng)前第40頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)與進(jìn)展性纖維化相關(guān)的因素AdjustedOddsRatio(95%CI)1.015.00.013.444RiskFactor年齡(≥60years)病程(≥25years)BMI(≥30)糖尿病史AST(≥80U/L)AFP(≥15μg/L)2-3級(jí)脂肪變性1.7501.9172.2514.0323.8752.790Retrospectivestudyof460ptswithchronichepatitisC(41%F3-4)MultivariateanalysisoffactorsassociatedwithF3-4HuS,etal.JClinGastro.2009;Epubaheadofprint.PValue.0334.0378.0173.0304.0087.0383.0378當(dāng)前第41頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案—AASLD2009Hepatology,2009,49(4):1335肝纖維化是I型慢性丙肝的重要治療指針當(dāng)前第42頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗HCV藥物--FDA批準(zhǔn)上市GenericNameTradeName(manufacturer)DosingInterferonalfa-2aRoferon-A?(Roche)3MUTIW,SCInterferonalfa-2bIntronA?(Schering)3MUTIW,SCInterferonalfacon-1Infergen?(InterMune)9ugTIW,SC15ugTIW,SC?Peginterferonalfa-2aPegasys?(Roche)180ugQW,SCPeginterferonalfa-2bPeg-Intron?(Schering)1.0–1.5ug/kgQW,SCRibavirin*Copegus?(Roche)Rebetol?(Schering)0.8–1.2g/day,PO0.8–1.2g/day,POPawlotskyJM,etal.Hepatology.2004;39:554-567.當(dāng)前第43頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)干擾素----抗HCV治療里程碑式進(jìn)展SustainedVirologicResponse(%)IFN6mIFN/RBV6m

PegIFN/RBV12mIFN12mIFN/RBV12mPegIFN12mStraderDBetal.Hepatology2004;39:1147-11711991199920012002當(dāng)前第44頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗HCV(SVR)減輕肝組織纖維化當(dāng)前第45頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗HCV是否為唯一治療手段？抗HCV療效如何？還需要抗肝纖維化等治療嗎？目前丙型肝炎治療尚存在的問題當(dāng)前第46頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)Sustained

ResponderNonresponderRelapserNonresponderHCVRNAnegativeTime(wk)HCVRNA122448721、抗HCV療效尚不理想

--PatternsOfResponseToTherapyAdaptedfrom:DavisGL,etal.Hepatology.2003;38:645-652.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.0當(dāng)前第47頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)2、抗HCV無應(yīng)答患者逐年增加Dataonfile.InterMune.

Nonresponders(thousands)0100200300400500600200320042005200620072008200920102011201220132014初治病人

曾經(jīng)接受治療*Year*Projectednonresponderpoolassumes50%failurerate當(dāng)前第48頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)3、IFN等副作用/禁忌癥限制了使用副作用：流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、自身抗體的產(chǎn)生

當(dāng)前第