透皮吸收的研究進(jìn)展

一、透皮吸收機(jī)理1.皮膚的解剖學(xué)基礎(chǔ)皮膚的角質(zhì)層是類脂質(zhì)分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層,結(jié)構(gòu)致密,無(wú)血管和淋巴管,是藥物透皮吸收的主要屏障。藥物的透皮吸收主要是通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度差以被動(dòng)擴(kuò)散的方式透過角質(zhì)層,進(jìn)入真皮層毛細(xì)血管,通過體循環(huán)到達(dá)靶位起作用。此外,皮膚的毛孔和汗腺等附屬器官也可吸收少量藥物。完整皮膚和去除角質(zhì)層的皮膚對(duì)藥物的透皮吸收有明顯的差異。去角質(zhì)層皮膚和完整皮膚對(duì)阿魏酸的滲透作用,發(fā)現(xiàn)前者的滲透系數(shù)是后者的12倍,對(duì)藥物的吸收作用強(qiáng)。硝酸異山梨酯(ISDN)單用或與促滲劑肉豆蔻酸異丙酯(IPM)合用時(shí),經(jīng)完整皮膚和角質(zhì)層剝離皮膚的透皮能力,發(fā)現(xiàn)ISDN經(jīng)角質(zhì)層剝離皮膚的表觀透皮系數(shù)是經(jīng)完整皮膚的1.68倍,且IPM能分布在活性皮膚層,可明顯增加ISDN在角質(zhì)層或真皮層的分布量及經(jīng)皮累積透皮吸收百分率。因此如何克服角質(zhì)層屏障是TTS研究的一個(gè)重要方向。而且,不同動(dòng)物皮膚對(duì)同一藥物的透皮吸收不同,同種動(dòng)物但不同年齡、不同品種對(duì)同一藥物的透皮吸收也有差異。用分光光度法比較了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人體皮膚對(duì)黃芩苷的滲透,發(fā)現(xiàn)透皮速率常數(shù)為家兔>大鼠>人>裸鼠>小鼠。以不同品種和日齡的仔豬皮膚進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn),證實(shí)了藥物的透皮速率、透過量與仔豬的品種、日齡等密切相關(guān)。2.藥物透皮吸收過程包括釋放、穿透及吸收進(jìn)入血循環(huán)三個(gè)階段。釋放系指藥物從基質(zhì)中脫離出來(lái)并擴(kuò)散到皮膚或粘膜表面上。穿透系指藥物通過表皮進(jìn)入真皮，皮下組織，對(duì)局部組織起作用。吸收系指藥物透入皮膚后或與粘膜接觸后在組織內(nèi)通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。3.透皮吸收途徑從皮膚的構(gòu)造來(lái)看外用膏劑有三條滲透途徑：毛囊、完整的角質(zhì)層和汗管。分子量小的藥物，能向吸收的最大屏障角質(zhì)層中擴(kuò)散，盡管數(shù)量上很有限，但其擴(kuò)散速度越往里越大；分子量較大的藥物則以毛孔及汗腺為途徑的比例增大，后者是一種“旁路”吸收途徑。在藥物吸收達(dá)到平衡狀態(tài)前，這種“旁路”吸收占相當(dāng)重要的地位。當(dāng)達(dá)到平衡后，強(qiáng)極性藥物主要是以與組織蛋白水合的水等為介質(zhì)進(jìn)行擴(kuò)散。極性低的藥物則通過脂溶性較大的部分?jǐn)U散。二、透皮吸收藥物的研究1.離體透皮實(shí)驗(yàn)研究通過模擬各種生物皮膚吸收,結(jié)合現(xiàn)代儀器對(duì)中藥透皮吸收藥的有效成分進(jìn)行定性和定量數(shù)據(jù)分析,研究其透過性及透皮吸收促滲劑對(duì)透過性的影響等。用離體大鼠腹部皮膚,用TLC-熒光法及紫外分光光度法對(duì)丹皮酚進(jìn)行定性、定量檢測(cè),發(fā)現(xiàn)丹皮酚可透過皮膚,且累積透過量與透皮時(shí)間成正比,但并非丹皮中所有成分都能透過皮膚。用擴(kuò)散小池、UV三階倒數(shù)和HPLC等方法進(jìn)行了丹參、昆布、海藻及洋金花的離體蛇皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)上述中藥中的丹參酮、碘離子、東莨菪堿均能透過皮膚,但透過率較低。用閃蒸氣相色譜法對(duì)中藥“止癢露”進(jìn)行離體皮膚擴(kuò)散試驗(yàn),表明其有效成分樟腦、薄荷腦和冰片均能透過皮膚。離體試驗(yàn)有利于研究藥物在皮膚內(nèi)的滲透過程及對(duì)影響因素的分析,但實(shí)驗(yàn)影響因素較多,且離體皮膚與在體皮膚存在較大差異。目前的試驗(yàn)大多集中在對(duì)單方藥的單一有促進(jìn)藥物吸收的一種方法。該法的最大特點(diǎn)是在短時(shí)間內(nèi)即可增加藥物吸收。用超聲波促進(jìn)給藥時(shí),藥物性質(zhì)不同其促透作用差別較大。發(fā)現(xiàn)超聲對(duì)水溶性藥物,尤其對(duì)蛋白質(zhì)、肽類藥物促透效果特別明顯。用作透皮給藥時(shí),超聲時(shí)間越長(zhǎng)藥物透過量越多,但長(zhǎng)時(shí)間超聲會(huì)使皮膚溫度升高,但不影響藥物透過量[14]。1.3電致孔法(electroporesis):是采用瞬時(shí)的高電壓脈沖電場(chǎng)在細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成瞬時(shí)的、可逆的親水性孔道而增加細(xì)胞膜的滲透性的過程。利用電致孔法可以將大分子量的化合物如質(zhì)體,DNA等導(dǎo)入細(xì)胞實(shí)現(xiàn)細(xì)胞融合和基因傳染等?；瘜W(xué)方法化學(xué)方法是指通過促吸收劑來(lái)增加藥物吸收,是目前促進(jìn)藥物透皮吸收的主要手段。其促透機(jī)制為:溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性,從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散性,增加藥物在皮膚中溶解度,使藥物透皮吸收率增加。促透劑種類較多,常用的有醇類、亞砜類、脂肪酸類、脂肪酸酯類、酮類、有機(jī)鹽類等[20]。近幾年又發(fā)現(xiàn)了一些新的透皮吸收促進(jìn)劑,如N,N—二甲氨基異丙酸十二烷酯(DDAIP)和N,N—二甲氨基乙酸十二烷酯(DDAA),該兩種物質(zhì)均能促進(jìn)5氟尿嘧啶的吸收。飽和甘油單醚也是一種理想的吸收促進(jìn)劑,該物質(zhì)是從深海鯊魚中提取的混合物,其促透效果優(yōu)于油酸和其它不飽和脂肪酸。較新的促透劑還有萜二烯、2甜沒藥萜醇、薄荷醇等。目前報(bào)道較多的一種促透劑是Azone,其促透機(jī)理為:Azone分子直接分配介入角質(zhì)層的雙分子脂質(zhì)層中,從而破壞其有序疊集排列,導(dǎo)致結(jié)構(gòu)松散,流度增加,使藥物分子易于轉(zhuǎn)運(yùn)。Azone性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒無(wú)味、無(wú)刺激性,且促透效率相當(dāng)高,是目前最理想的促進(jìn)劑之一。Azone促透作用的強(qiáng)弱與其濃度大小密切相關(guān)。對(duì)于Azone的最佳促透濃度,文獻(xiàn)中有所不同。但多數(shù)研究認(rèn)為2%~3%是其最佳促透濃度。Azone對(duì)親水性藥物的促進(jìn)作用大于對(duì)親脂性藥物維甲酸的經(jīng)皮滲透性的影響,即Azone濃度在1%~5%范圍內(nèi)無(wú)明顯透皮促進(jìn)作用,透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)使用時(shí)有時(shí)效果不太理想,故經(jīng)常聯(lián)合使用。一般由一種親水性和一種親油性物質(zhì)共同組成稱為二組分體系。PG是二級(jí)分體系中應(yīng)用較多的一種助滲劑,在對(duì)納洛酮透皮機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),使用PG/OA系統(tǒng)時(shí)藥物有最大透過量。在對(duì)水楊酸的透皮研究中,也得到相同結(jié)論。PG與Azone合用具有理想的促透效果,在對(duì)雌二醇進(jìn)行的皮膚滲透速率試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PG與Azone合用可使雌二醇滲透速率提高29.3倍,單獨(dú)用PG時(shí)只提高1.8倍。該二元體系在對(duì)滅滴靈溶液的促透作用也有相似作用。OA/Azone系統(tǒng)也是一種較理想的二組分體系,對(duì)于大多數(shù)難于透皮吸收的藥物,Azone與油酸合用后,對(duì)它們的透皮吸收,有近似相加的效果,同時(shí)隨著Azone使用比例的增加,促透作用增強(qiáng),對(duì)酮基布洛酚進(jìn)行的透皮吸收顯示,AzoneOA合用其滲透效果比2吡咯烷酮OA合用的效果提高3.1倍,并可縮短到達(dá)穩(wěn)定的時(shí)間。3.3其他方法3.3.1脂質(zhì)體:脂質(zhì)體由于具有較強(qiáng)的透皮吸收促進(jìn)作用而主要作為大分子藥物的載體。脂質(zhì)體經(jīng)皮吸收后通過生物轉(zhuǎn)化釋放出其包裹的藥物,從而發(fā)揮藥物作用。與傳統(tǒng)的封閉式給藥相比,脂質(zhì)體透皮給藥生物利用度高:γ-干擾素脂質(zhì)體通過人體皮膚作用的試驗(yàn)表明,以脂質(zhì)體形式給藥的透過率比直接用藥透過率提高1.7倍。試驗(yàn)表明含有較大比例磷脂的咖啡因脂質(zhì)體在皮膚中的局部藥物濃度比其對(duì)應(yīng)的聚乙二醇(PEG)載體制劑和水溶液分別高18和6倍。由于脂質(zhì)體只能達(dá)到角質(zhì)層皮膚的較淺部位而不能到達(dá)皮膚深部而限制了其在全身治療中的應(yīng)用。3.3.2β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin,β-CYD)包含物:將藥物制成β-環(huán)糊精包含物可增加其溶解性能,從而改變藥物在皮膚內(nèi)的分配,尤其適用于難于通過角質(zhì)層的水溶性藥物。β-CYD經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明毒性低,用放射性標(biāo)記的動(dòng)物試驗(yàn)證明β-CYD可作為糖類被人體吸收[21.22.23]。3.3.3.前體藥物(prodrug):前體藥物是指將某些藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,形成適宜衍生物,該衍生物具有良好的透皮吸收性,且透皮吸收后可經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成原來(lái)的活性母體藥物。將藥物轉(zhuǎn)化為前體藥物的形式是改善藥物透皮吸收特征的一條有效途徑。4展望發(fā)展現(xiàn)狀：透皮吸收無(wú)首過清除、血藥濃度穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)已成為經(jīng)皮給藥研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一,與此相應(yīng)的透皮吸收促滲劑、促滲方法也取得較大的發(fā)展。透皮給藥系統(tǒng)是指經(jīng)皮膚給藥而引起全身治療作用的控釋制劑。TDS系統(tǒng)超越一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn),可以不經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道的破壞,提供了較長(zhǎng)的作用時(shí)間,降低藥物毒性和副作用,維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度,提高療效,減少給藥次數(shù),方便給藥等。TDS系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為第三代藥物制劑開發(fā)研究中心之一。但是,由于皮膚角質(zhì)層的限速屏障作用,大多數(shù)藥物的透皮性很差,透皮給藥后,滲透速率和滲透量達(dá)不到治療要求,所以在研究透皮給藥系統(tǒng)時(shí)尋找合適的方法來(lái)改善皮膚的透過性,提高藥物透過皮膚的量就成了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。近年來(lái),隨著新材料、新技術(shù)和新設(shè)備的不斷發(fā)展,促滲透方法也取得了很大的進(jìn)展,使更多的藥物開發(fā)成TDS制劑成為可能。目前,國(guó)內(nèi)透皮給藥研究領(lǐng)域已形成百花齊放、百家爭(zhēng)鳴的可喜局面,不僅參與的科研人員多,涉及全國(guó)各大醫(yī)藥院校及各類型醫(yī)院，而且研究?jī)?nèi)容全,包括基礎(chǔ)理論及應(yīng)用開發(fā)等。本文就近年國(guó)內(nèi)透皮給藥研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。藥物的透皮給藥雖然有種種優(yōu)點(diǎn),但是藥物選擇、治療作用的局限也是客觀存在的,如何使TTS在治療中揚(yáng)長(zhǎng)避短,發(fā)揮更大的治療作用應(yīng)該是廣大專家關(guān)注的重點(diǎn)問題,而且動(dòng)物皮膚畢竟與人的皮膚有所不同,研究出一種皮膚模型的替代品來(lái)更真實(shí)地反膚皮映皮膚對(duì)藥物的通過情況,這將是一項(xiàng)既艱巨又有意義的任務(wù)。許多可透皮吸收的藥物尤其是可作為促進(jìn)劑的藥物還有待開發(fā)和利用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證明,臍部無(wú)皮下脂肪,屏障功能較弱,藥物易穿過彌散。臍部?jī)蓚?cè)有腹壁下動(dòng)脈及豐富的毛細(xì)血管網(wǎng),而且大部分都匯入上下腔靜脈,在臍部給藥的方法可以彌補(bǔ)TTS只作用于局部而非發(fā)揮全身療效的缺憾。在未來(lái)的TTS研究中,要更加廣泛利用人體這個(gè)高效的部位,它的應(yīng)用范圍會(huì)更廣,效果會(huì)更理想。在各種促透方法中,利用促進(jìn)劑仍然是主要的促透手段,物理方法雖然可