醫(yī)學(xué)專題-第十三章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

第十二章非甾體抗炎藥

（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥第一頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件第一節(jié)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)分類(fēnlèi)（酰化）苯胺類水楊酸類吡唑酮類第二頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件一、（酰化）苯胺(běnàn)類代謝(dàixiè)修飾(xiūshì)代謝第三頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件體內(nèi)(tǐnèi)代謝第四頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件二、水楊酸類1940年，用于臨床(línchuánɡ)之后的結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造，得到一系列青霉素的衍生物1929年，發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)青霉素紫杉醇：1963年發(fā)現(xiàn)/1992年上市Dr.FelixHoffmann與猶太人ArthurEichengrün阿司匹林：1900年上市AlexanderFleming第五頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件二、水楊酸類結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造：羧基和羥基的修飾水楊酸分子的取代第六頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件羧基和羥基(qiǎngjī)的修飾：成鹽、酰胺化和酯化第七頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件性質(zhì)(xìngzhì)阿司匹林遇濕氣可水解(shuǐjiě)成水楊酸和醋酸；第八頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件乙酰水楊酸酐過(guò)量(guò〃liàng)引起過(guò)敏反應(yīng)>0.003%第九頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件阿司匹林(āsīpǐlín)若水解后，在空氣中可逐漸變?yōu)椋旱S色、紅棕色甚至黑色第十頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件代謝(dàixiè)第十一頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件水楊酸分子(fēnzǐ)的取代第十二頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件三、吡唑酮類第十三頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件第二節(jié)非甾體抗炎藥作用機(jī)理結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型第十四頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件一、作用(zuòyòng)機(jī)制第十五頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件二、結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型3，5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類N-芳基鄰氨基(ānjī)苯甲酸類1，2-苯并噻嗪類COX-2選擇性抑制劑第十六頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件（一）3，5-吡唑烷二酮類缺點(diǎn)(quēdiǎn)：胃腸道、腎損傷、肝、心臟、神經(jīng)再障、粒細(xì)胞缺乏癥第十七頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件治療胃病的藥物吉法酯中有效基團(tuán)(jītuán)異戊烯基引入，可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用第十八頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件構(gòu)效關(guān)系(guānxì)與化合物的酸性(suānxìnɡ)相關(guān)第十九頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件（二）芳基烷酸類芳基乙酸(yǐsuān)類芳基丙酸類第二十頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件Ⅰ.芳基乙酸(yǐsuān)類吲哚(yǐnduǒ)乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物

前藥第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件1）吲哚(yǐnduǒ)乙酸衍生物強(qiáng)效抗炎藥毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血(zàoxuè)系統(tǒng)第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件前藥抗炎1/2，副作用較輕舒林酸代謝(dàixiè)途徑第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件2）其它(qítā)乙酸衍生物吡咯乙酸(yǐsuān)安全、低毒藥物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三環(huán)結(jié)構(gòu)副作用發(fā)生率低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抑制(yìzhì)輕中度疼痛第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件苯乙酸副作用小類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三種作用機(jī)制(jīzhì)：

Ⅰ.抑制環(huán)氧合酶系統(tǒng)；

Ⅱ.抑制脂氧酶；

Ⅲ.抑制花生四烯酸的釋放和刺激其再吸入苯胺和苯乙酸的苯環(huán)非共平面

第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件3）前藥非酸性體內(nèi)對(duì)COX-2選擇性抑制(yìzhì)不影響凝血、腎功能類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎胃腸道刺激小γ-酮酸COX-2選擇性抑制(yìzhì)胃腸道刺激小長(zhǎng)效第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件Ⅱ.芳基丙酸類源自植物生長(zhǎng)激素消炎鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)好、胃腸刺激小肝臟毒性第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件芳基丙酸類抗炎藥的結(jié)構(gòu)(jiégòu)

第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件第三十頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件6位第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第三十二頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件體內(nèi)(tǐnèi)代謝典型(diǎnxíng)藥物——布洛芬第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件合成(héchéng)第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件（三）N-芳基鄰氨基(ānjī)苯甲酸類藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicacidCHCH3CH3H甲氯芬酸MeclofenamicacidCHClCH3Cl氟芬那酸FlufenamicacidCHHCF3H氯芬那酸ChlofenamicacidCHHClH氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3FH第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件構(gòu)效關(guān)系(guānxì)N-苯環(huán)在2,3,6-位取代有較好的活性鄰位取代基的存在，使得(shǐde)兩個(gè)疏水性芳環(huán)呈非共平面排列氮原子若以O(shè)、S、CH2等電子等排體置換則活性下降苯甲酸可被煙酸替代第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件適應(yīng)癥：風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎缺點(diǎn)(quēdiǎn)：胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞缺乏癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀臨床(línchuánɡ)特點(diǎn)第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)吡羅昔康Piroxicam①長(zhǎng)效耐受性好舒多昔康Sudoxicam美洛昔康MeloxicamCOX-2抑制劑（四）1，2-苯并噻嗪類第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件替諾昔康Tenoxicam氯諾昔康Lornoxicam辛諾昔康Cinnoxicam胃腸道耐受安吡昔康A(chǔ)mpiroxicam前藥第三十九頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件構(gòu)效關(guān)系(guānxì)2-氮原子(yuánzǐ)上取代甲基活性最強(qiáng)3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳雜環(huán)。此類化合物多顯酸性（pKa4-6）第四十頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件體內(nèi)(tǐnèi)代謝典型(diǎnxíng)藥物——吡羅昔康第四十一頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件吡羅昔康合成(héchéng)第四十二頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件（五）COX-2選擇性抑制劑減少(jiǎnshǎo)酸性前藥第四十三頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件COX結(jié)構(gòu)(jiégòu)結(jié)合(jiéhé)在細(xì)胞膜上的血紅糖蛋白，MW71kd均有一發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，中間狹長(zhǎng)的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之處：①通道一側(cè)的523位，COX-1為異亮氨酸，COX-2為纈氨酸（空穴）②COX-2的通道開口要比COX-1稍寬，通道末端更具柔韌性第四十四頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件二苯基取代環(huán)類甲磺酰苯胺類二叔(èrshū)丁基取代苯酚類

結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型第四十五頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件1.二芳基取代(qǔdài)環(huán)類

塞來(lái)昔布Celecoxib

羅非昔布Rofecoxib

第四十六頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件依托(yītuō)昔布

Etoricoxib

伐地昔布

Valdcoxib

帕瑞昔布Parecoxib

共性(gòngxìng)：具甲磺?；虬被酋；〈谋江h(huán)第四十七頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件構(gòu)效關(guān)系(guānxì)兩個(gè)苯環(huán)較為重要，尤其在苯環(huán)4-甲磺?；蚧酋０坊〈?qǔdài)活性最強(qiáng)；另一苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有取代基（甲基、甲氧基、氟、氯、溴）五元環(huán)易變（噻吩、吡咯、惡唑、咪唑等），存在與其共平面的取代基時(shí)活性較強(qiáng)塞來(lái)昔布Celecoxib

第四十八頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件COX-2抑制劑大多具一個(gè)含有苯環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)，以氨基磺酰基/甲磺?；蚧酋０坊葹榻K端(zhōnɡduān)非特異性的COX抑制劑分子略小與120位的Arg氫鍵結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻止花生四烯酸的進(jìn)入，酶無(wú)從發(fā)揮催化作用特異性的COX抑制劑能深入523位纈氨酸旁的側(cè)袋，產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合第四十九頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件典型(diǎnxíng)藥物——塞來(lái)昔布體內(nèi)(tǐnèi)代謝第五十頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件塞來(lái)昔布的合成(héchéng)第五十一頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件2.甲磺酰苯胺(běnàn)類

尼美舒利Nimesulide

T614

CGP-28238

L-745337

第五十二頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件3.二叔丁基取代(qǔdài)苯酚類

BF-389

PD-138387

PD-164387第五十三頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件當(dāng)今(dāngjīn)現(xiàn)狀結(jié)合疾病的基礎(chǔ)知識(shí)和酶的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)增大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)——羅非昔布主動(dòng)召回、伐地考昔自愿退市、塞來(lái)昔布修改說(shuō)明書COX-2存在腦、腎部位，影響電解質(zhì)和血壓(xuèyā)的生理作用，COX-1抑制劑具有血管保護(hù)作用COX-2抑制劑前景不明朗第五十四頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件本章(běnzhānɡ)重點(diǎn)解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林及應(yīng)用拼合(pīnhé)原理得到的貝諾酯非甾體抗炎藥的分類、各類藥物的構(gòu)效關(guān)系代表藥物：羥布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、塞來(lái)昔布非甾體抗炎藥的作用機(jī)制第五十五頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件BloodbrainbarriergastricacidintestinemetabolismTransportprotein

excretion

LiverMetabolismI,IIBloodcyclemetabolismbloodplasmabindingprotein

BodyDefense:ChallengeforDrugability第五十六頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件Ruleof5forOralDrugs：Drug-like

MWT>500ClogP>5H-bonddonors>5H-bondacceptors>10LipinskiCAetal.AdvDrugDelivRev,1997,23:3-25ExpansionofRule5：PolarSurface<140?2H-bonddonorsandacceptors<12RotaryBonds<10

VeberDFetal.JMedChem.2002,45:2615-2623ClardyJ,WalshC:Lessonsfromnaturalmolecules.Nature,2004,432:829-837.ExceptionofNaturalProductsTaxol第五十七頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件LeadCompoundDrugCandidateDrug-likeDrugablityDrugablity：DrugCandidateLipinski“ThosecompoundsthathavesufficientlyacceptableADMEpropertiesandsufficientlyacceptabletoxicitypropertiestosurvivethroughthecompletionofhumanPhaseIclinicaltrials.”

第五十八頁(yè)，共六十頁(yè)。編輯課件

ActivityDrugablitySuccessfulDrugDiscoveryfrom郭宗儒