2010版GMP附錄無菌、原料藥

附錄1:無菌藥品第一章范圍第一條無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。第一章原則第三條無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。第四條無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。第五條無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。第六條物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行。第七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險。第二章潔凈度級別及監(jiān)測第八條潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操僧級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)⑶三0.5pm三5.0pm⑵三0.5pm三5.0pmA級⑴352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表: 注：（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8,以三5.0pm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為SO5,同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為SO7和ISO8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免三5.0pm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。第十條應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點三5.0pm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。（六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量三5.0回的懸浮粒子時，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。

（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15?20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當(dāng)達到規(guī)定要求。（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。第十一條應(yīng)當(dāng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（1）如下：潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（^90mm）cfu/4小時⑵表面微生物接觸（帕5mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級<1<1<1<1B級10555C級1005025 D級20010050 注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。第十二條應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。第十三條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險（1）的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；.高污染風(fēng)險⑵產(chǎn)品的配制和過濾；.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級.軋蓋；.灌裝前物料的準(zhǔn)備；.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾；.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況;（2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級.處于未完全密封（1）狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋2）等；.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封（1）狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C級.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注:（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。第四章隔離操作技術(shù)第十四條高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)。第十五條隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。第五章吹灌封技術(shù)第十七條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達到標(biāo)準(zhǔn)，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。第六章人員第十九條潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進行。第二十條凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無菌藥品的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，應(yīng)當(dāng)對他們進行特別詳細的指導(dǎo)和監(jiān)督。第二十一條從事動物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。第二十二條從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時報告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?。第二十三條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。第二十四條工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入八/B級潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。第二十六條潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。第十章廠房第二十七條潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。8級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第二十八條為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計應(yīng)當(dāng)便于清潔。第二十九條無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。第三十條應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十一條氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。第三十二條在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。第三十三條應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十四條應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。第三十五條軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第八章設(shè)備第三十六條除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。第三十七條生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進行滅菌。第三十八條無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。第三十九條在潔凈區(qū)內(nèi)進行設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。第四十條關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，并進行計劃性維護，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。第四十一條過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不月脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。第四十二條進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。第九章消毒第四十三條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。第四十四條應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。第四十五條必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸劑的殘留水平。第十章生產(chǎn)管理第四十六條生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。第四十七條無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時：.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗；.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：.有1支污染，需調(diào)查；.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。第四十八條應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。第四十九條無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第五十條必要時，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。第五十一條當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進行時，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當(dāng)減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。第五十二條應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。第五十三條潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易月脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第五十五條最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。第五十六條應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十七條應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣毦鷥?nèi)毒素。第五十九條無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。第六十條除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第十-一章滅菌工藝第六十一條無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。 °對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。第六十二條可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。第六十四條應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。第六十五條所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。第六十六條應(yīng)當(dāng)通過驗證確認滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第六十七條應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。第六十九條每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。第十二章滅菌方法第七十條熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。第七十一條濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。第七十二條干熱滅菌符合以下要求：（一）干熱滅菌時，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測試。（二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應(yīng)當(dāng)包括細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。（三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十三條輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求。（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。驗證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。（三）輻射滅菌過程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測定輻射劑量。（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。（五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。（六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。（七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十四條環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求。（二）滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，且針對不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。（三）應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。（四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。（五）每次滅菌時，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。（七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。第七十五條非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22Rm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。（二）應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點。（三）除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。（四）過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，驗證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。（五）同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，一般不得超過一個工作日。第十三章無菌藥品的最終處理第七十六條小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。第七十七條無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，避免產(chǎn)品遭受污染。熔封的產(chǎn)品（如玻璃安甑或塑料安甑）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。第七十八條在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時間后，檢查其真空度。第七十九條應(yīng)當(dāng)逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法，應(yīng)當(dāng)在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時間不宜過長。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，定期檢查設(shè)備的性能并記錄。第十四章質(zhì)量捽制第八十條無菌檢查的取樣計劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險最大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）無菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品；（二）最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從可能的滅菌冷點處取樣；（三）同一批產(chǎn)品經(jīng)多個滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個/次滅菌設(shè)備中抽取。第十五章術(shù)語第八十一條下列術(shù)語含義是：（一）吹灌封設(shè)備指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器，可連續(xù)進行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作。（二）動態(tài)指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。（三）單向流指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。（四）隔離操作器指配備B級（ISO5級）或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。（五）靜態(tài)指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)。（六）密封指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。附錄2：原料藥第一章范圍第一條本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。第二條原料藥生產(chǎn)的起點及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)的要求一致。第一章廠房與設(shè)施第三條非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第四條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢驗項目的，廠房的設(shè)計應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。第五條質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第二章設(shè)備第六條設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應(yīng)當(dāng)進行評估和恰當(dāng)處理，保證對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。第七條生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。第八條使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九條難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。第十條設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間對設(shè)備進行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，必須對設(shè)備進行徹底的清潔。（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備（特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備）進行徹底的清潔，防止交叉污染。（三）對殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由。第十一條非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四章物料第十二條進廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識，經(jīng)取樣（或檢驗合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。第十三條采用非專用槽車運送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。第十四條大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識。第十五條應(yīng)當(dāng)對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時，供應(yīng)商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。第十六條工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對其容器、標(biāo)簽和批號進行目檢予以確認。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄。第十七條應(yīng)當(dāng)對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次進行部分項目的檢驗，但應(yīng)當(dāng)定期進行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗報告比較。應(yīng)當(dāng)定期評估供應(yīng)商檢驗報告的可靠性、準(zhǔn)確性。第十八條可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識，并在開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進行適當(dāng)清潔。第十九條必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量，確定其適用性。第五章驗證第二十條應(yīng)當(dāng)在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。第二十一條驗證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。第二十二條驗證的方式：（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應(yīng)為前驗證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。（二）如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況：.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；.已設(shè)定合適的中間控制項目和合格標(biāo)準(zhǔn)；.除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。（三）回顧性驗證的批次應(yīng)當(dāng)是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。第二十三條驗證計劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。（二）工藝驗證期間，應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)）無需列入工藝驗證中。（三）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第二十四條清潔驗證：（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進行驗證。清潔驗證一般應(yīng)當(dāng)針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規(guī)程的驗證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（三）清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗證文件中有詳細闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應(yīng)當(dāng)按驗證中設(shè)定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。第六章文件第二十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十六條中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十七條原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動的范圍。（四）生產(chǎn)地點、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等）。（五）生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：.操作順序；.所用工藝參數(shù)的范圍；.取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；.完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；.按生產(chǎn)階段或時限計算的預(yù)期收率范圍；.必要時，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項或有關(guān)參照內(nèi)容；.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。第七章生產(chǎn)管理第二十八條生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識并標(biāo)明以下內(nèi)容：.物料的名稱或代碼；.接收批號或流水號；.分裝容器中物料的重量或數(shù)量；.必要時，標(biāo)明復(fù)驗或重新評估日期。（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實所用物料正確無誤。（四）應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進行調(diào)查，確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時，應(yīng)當(dāng)作記錄并進行評價。反應(yīng)終點或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗來確定的，則不適用時限控制。（六）需進一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。第二十九條生產(chǎn)的中間控制和取樣：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。（二）有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結(jié)果超標(biāo)通常不需要進行調(diào)查。（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。（四）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。第三十條病毒的去除或滅活：（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進行病毒去除和滅活。（二）應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其它操作區(qū)分開，并設(shè)獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。（三）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧乐共《就ㄟ^設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第三十一條原料藥或中間產(chǎn)品的混合：（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（四）混合操作可包括：.將數(shù)個小批次混合以增加批量；.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。（五）混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進行檢驗，確認其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進行驗證，驗證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（八）混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。第三十二條生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第三十三條污染的控制：（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。（三）原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。第三十四條原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)對容器進行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時，還應(yīng)當(dāng)進行消毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對可以重復(fù)使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。（四）應(yīng)當(dāng)對需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。第八章不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理第三十五條不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄。第三十六條返工：（一）不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。（二）多數(shù)批次都要進行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進行化學(xué)反應(yīng)的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。（四）經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。第三十七條重新加工：（一）應(yīng)當(dāng)對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同?？刹捎猛津炞C的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進行重新加工，將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進行比較。常規(guī)檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。第三十八條物料和溶劑的回收：（一）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。（三）未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有