第二章藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法

第二章藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法第一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一目錄先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑先導(dǎo)化合物的優(yōu)化緒論第二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一

1、藥物化學(xué)的根本任務(wù)：設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥。

2、新藥設(shè)計(jì)的目的：尋找具有高效低毒的新化學(xué)實(shí)體。

3、藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段（1）先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)

（2）先導(dǎo)物的優(yōu)化

4、先導(dǎo)物：通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。

5、先導(dǎo)物的優(yōu)化：先導(dǎo)物的缺陷：活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性性質(zhì)不合理等。----------化學(xué)修飾，成為理想藥物。

6、靶點(diǎn)：（1）受體：設(shè)計(jì)受體拮抗劑和激動(dòng)劑。

（2）酶：設(shè)計(jì)酶抑制劑。

（3）離子通道：設(shè)計(jì)Na﹢K﹢Ca2=通道的激活劑和阻斷劑。

（4）蛋白質(zhì)、核酸：設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)、核酸合成的抑制劑。第一節(jié)緒論第三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)483據(jù)估計(jì)人類基因組計(jì)劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物靶標(biāo)，其中至少有1萬個(gè)可以作為尋找新藥的靶標(biāo)。第四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一藥物設(shè)計(jì)方法：以受體為靶點(diǎn)，可分別設(shè)計(jì)受體的激動(dòng)劑和拮抗劑。以酶為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)酶抑制劑。以離子通道為靶點(diǎn)；則可分別設(shè)計(jì)鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddiscovery）和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對其進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。第五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié) 先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑

一、從天然藥物的活性成分中獲得p17

（1）植物來源

青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；

青蒿素系列：第六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一來自于紅豆杉樹皮，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。

紫杉醇：第七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（2）微生物來源p18

美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o.1）（3）動(dòng)物來源

九肽替普羅肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。第八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（4）海洋生物來源

?？舅兀簛碜杂诤？?，為肽類毒素，具有強(qiáng)心作用，以此為先導(dǎo)物，得到一些重組蛋白。

海洋生物的生活環(huán)境與陸地生物迥異，海洋生物的多樣性，復(fù)雜性和特殊性使海洋天然產(chǎn)物也具有多樣性、復(fù)雜性和特殊性。從海洋苔蘚蟲中分離得到的苔蘚抑素Ⅰ(BryostatinsⅠ)具有蛋白激酶C的部分激動(dòng)作用在抗腫瘤方面有著發(fā)展前景第九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一二、通過分子生物學(xué)途徑獲得生物化學(xué)、分子生物學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展，為尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物開辟了廣闊的領(lǐng)域，為藥物分子設(shè)計(jì)提供了新的靶點(diǎn)和先導(dǎo)物。如酶、受體、離子通道的發(fā)現(xiàn)為新藥的設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)組胺：體內(nèi)生物活性物質(zhì)，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了替丁類抗?jié)兯幬铩５谑?，共四十一頁，編輯?023年，星期一1、1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)2、苯二氮卓的發(fā)現(xiàn)：3、異丙腎上腺素：β-受體激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾，三、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)第十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

藥物進(jìn)入人體后發(fā)生的過程實(shí)質(zhì)上是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化過程。大部分藥物在體內(nèi)代謝的結(jié)果主要是失活和排出體外，但有些藥物卻發(fā)生代謝活化或產(chǎn)生其它新作用，轉(zhuǎn)化為保留活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產(chǎn)物可成為新的先導(dǎo)物。藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。（1） 最經(jīng)典的例子是磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)。（2） 苯二氮卓類-----地西伴（安定）第十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。

從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定第十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)（1）異煙肼（抗結(jié)核）-異丙煙肼（抗抑郁）（單胺氧化酶抑制劑類）使情緒高漲（2）異丙嗪-氯丙嗪有精神抑制作用抗過敏藥---→抗精神病藥（吩噻嗪）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。第十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（3）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗(yàn)、收回藥品。第十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)

藥物或天然活性物質(zhì)在合成的過程中，產(chǎn)生許多中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和目標(biāo)合成藥物或天然活性物質(zhì)具有相似或相關(guān)性.因而可能產(chǎn)生新的先導(dǎo)物。一些藥物合成的中間體,由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。(1)安西他濱:環(huán)胞苷是阿糖胞苷的中間體,不僅具有抗腫瘤作用,且副作用輕,體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢,故作用時(shí)間長,治療各種白血病。第十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一七、通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選尋找

利用計(jì)算機(jī)對虛擬化合物庫進(jìn)行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。包括：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指如果一個(gè)化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過5個(gè)，氫鍵的接受體不超過10個(gè)。（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結(jié)構(gòu)新穎性篩選（5）與受體對接的研究第十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一八、通過其他方法得到（1）組合化學(xué)：利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機(jī)小分子化合物通過化學(xué)或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復(fù)以共價(jià)鍵裝配成不同的組合，構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫。組合化學(xué)能高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加速了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的速度。（2）反義寡核苷酸：基因工程（生命科學(xué)）（3）綜合技術(shù)平臺：最快的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的途徑。第十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

對先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化可分為：（1）傳統(tǒng)的化學(xué)方法（2）現(xiàn)代的方法:包括CADD和3D-QSAR

（在第三章介紹）第十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造

1、同系物：

先導(dǎo)物中烷基鏈的延長或縮短，得到高或低同系物，是最常用的設(shè)計(jì)方法。

先導(dǎo)物中引入甲基，特別是在氮、氧原子或芳環(huán)上取代氫原子。由于氫鍵的形成，位阻的增加，電性和立體化學(xué)的變化，可能導(dǎo)致代謝改變，生物活性改變亦較大。

對單烷基：R-X→R-CH2-X→R-CH2-CH2-X

對環(huán)烷烴：--（CH2)nX→-（CH2)n+1X

第二十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一2、插烯原理（烷基鏈局部減少雙鍵或引入雙鍵）插烯原理：分子A-B可以制成A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ唬陔娦苑植忌螦、B基團(tuán)猶如直接相連。設(shè)計(jì)新藥時(shí)根據(jù)插烯原理，有時(shí)可以得到活性相似或活性更強(qiáng)的藥物抗癲癇藥胡椒堿→桂皮酰胺類的衍生物第二十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一3、環(huán)結(jié)構(gòu)的變換（1）環(huán)的分裂變換：將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的優(yōu)化

第二十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（2）開環(huán)與閉環(huán)：遵照兩個(gè)原則①開環(huán)化合物在體內(nèi)代謝時(shí)可以環(huán)化形成原來的化合物，實(shí)際上把開環(huán)化合物視為原藥的前體藥物②開環(huán)與閉環(huán)和代謝無關(guān)，但在結(jié)構(gòu)中有相似的構(gòu)象、相同的藥效如：中樞降壓藥可樂定咪唑環(huán)開環(huán)衍生物與其有相似的藥理作用第二十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一4、官能團(tuán)的改變：對相似結(jié)構(gòu)的化合物，改變功能團(tuán)的位置或方向，或改變先導(dǎo)化合物某個(gè)取代基的電性如：克林霉素是林可霉素的半合成優(yōu)化產(chǎn)物

第二十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一二、生物電子等排1、電子等排體(Isostere)是指具有相同數(shù)目的原子、相同的電子總數(shù)、相同的電子排列的分子或原子團(tuán)，因而又稱同電異素體.凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反生物活性的基團(tuán)或分子都稱為“生物電子等排體”。2、生物電子等排可分為：①經(jīng)典電子等排②非經(jīng)典電子等排。第二十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一①經(jīng)典電子等排體：取代基團(tuán)的形狀大小和外層電子構(gòu)型大致相等，在組成基團(tuán)的原子數(shù)、價(jià)鍵、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似。可分為：

一價(jià)：CH3-,NH2-,OH-,SH-,F-,Cl-,Br-

二價(jià)：-CH2-,-NH2-,-O-,-S-.

三價(jià)：-CH=,-N=,-P=

四價(jià)：,環(huán)等價(jià)體（苯環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)等）

②非經(jīng)典電子等排體：取代基的原子數(shù)可以不同，也不遵循經(jīng)典的生物電子等排體的立體和電性規(guī)則，形狀和大小的變化也較大，但保留了Pka值、靜電勢能、分子軌道等性質(zhì)，因此仍具有生物活性。包括可變換基團(tuán)、環(huán)與非環(huán)的替代等。

?非經(jīng)典的電子等排體范圍較廣，包括

（1）能產(chǎn)生相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體；

（2）疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似的電子等排體

第二十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（a）用生物電子等排體替代時(shí)，得到相似的藥理活性。

（b）用生物電子等排體替代時(shí)，可能產(chǎn)生拮抗的作用。

如果替代H的F原子在生物反應(yīng)中最終要除去的話，則可能產(chǎn)生拮抗作用。這是因?yàn)镃-F鍵相當(dāng)穩(wěn)定，在生理?xiàng)l件下不易斷裂，能在分子水平代替正常代謝物欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿?。結(jié)果導(dǎo)致致死合成.3、生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用第二十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（c）用生物電子等排體替代時(shí)，毒性可能會(huì)比原藥降低。如：鈣敏化藥伊索馬唑硫嗎唑——伊索嗎唑第二十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（d）用生物電子等排體替代時(shí)，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。頭孢西丁——拉氧西丁——氯碳頭孢血藥濃度增加,作用時(shí)間延長.第二十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一4、生物電子等排體設(shè)計(jì)的主要方法（1）經(jīng)典的生物電子等排體：（2）環(huán)等當(dāng)體（ringequivalents）。一些不同的芳香環(huán)和雜環(huán)相互替代后，可產(chǎn)生相似的生物活性，這些環(huán)被稱為環(huán)等當(dāng)體。第三十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一環(huán)等當(dāng)體的替換適用于任何可能的環(huán)系統(tǒng)之間，例如H2受體拮抗劑：西米替丁雷尼替丁法莫替丁羅沙替?。?）環(huán)與非環(huán)的等排體以下化合物均具有抗炎活性：第三十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（4）極性效果相似的基團(tuán)羧基是酸性的極性基團(tuán)，在結(jié)構(gòu)修飾中，常以異羥肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的雜環(huán)如四唑、羥基噻唑等替代。又如:氯沙坦-替米沙坦

第三十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（5）官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)第三十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一三、前藥原理1、定義：某些在體外無活性或活性低的藥物，在體內(nèi)可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成有活性或活性較大的藥物而起治療作用，該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后起作用的活性形式稱作原藥。而相應(yīng)的體外無活性或低活性的藥物稱做該藥物的前藥。酸堿水解或酶促轉(zhuǎn)化前藥載體＋（或經(jīng)修飾后）原藥2、設(shè)計(jì)目的：（a）改變理化性質(zhì)，提高對靶標(biāo)作用的選擇性。（b）改善在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程。第三十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（c）延長作用時(shí)間。（d）提高生物利用率。（e）降低毒副作用。（f）提高化學(xué)穩(wěn)定性。（g）增加水溶性。（h）改善藥物不良?xì)馕丁＃╥）消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)。3、特征：（1）活性前藥＜原藥共價(jià)鍵（2）原藥——————載體（3）前藥產(chǎn)生原藥的速率要快，保證靶位有足夠濃度。第三十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一4、中心問題：選擇合適的載體，并根據(jù)機(jī)體組織中的酶、受體、PH等條件，使在合適的作用部位能釋放原藥。5、前藥修飾的目的和作用（1）提高藥物的選擇性

?5-氨基水楊酸是潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥，口服后，在小腸完全吸收，到達(dá)有效作用部位結(jié)腸的藥量極少。做成前藥5-氨基水楊酰甘氨酸，在胃和小腸不易吸收，到結(jié)腸后被相應(yīng)的水解酶催化水解，釋放出5-氨基水楊酸。（2）

增加藥物的穩(wěn)定性?前列腺素E2的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，做成前藥，穩(wěn)定性增加。前列腺素E2——縮酮前藥（將羰基變成縮酮基）第三十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一（3）延長藥物的作用時(shí)間p33?氟奮乃靜作用時(shí)間僅一天。制成癸酸酯可持續(xù)2~4周，適用于需要長期用藥及不合作的精神分裂癥患者。氟奮乃靜（含有羥基）——氟奮乃靜癸酸酯（4）改善藥物的吸收，提高生物利用度

?雷米普里拉（含有羧基）——雷米普利（酯）（5）改善藥物的溶解性

?撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥，水溶性小