支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心

目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢當前第1頁\共有41頁\編于星期三\23點目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢當前第2頁\共有41頁\編于星期三\23點慢阻肺在中國人群中患病率高ZhongNanshanetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-760P=0.007P<0.001慢阻肺在中國40歲以上人群的患病率達8.2%，城市與農村相比:P=0.007；男性與女性相比:P<0.001。當前第3頁\共有41頁\編于星期三\23點慢阻肺是中國三大死亡原因之一YangGetal.Lancet.2013Jun8;381(9882):1987-2015.中國2010年造成死亡的前三位疾病是：1.中風（170萬例死亡，95%UI150萬-180萬）；2.缺血性心臟?。?5萬例死亡，95%UI77萬-102萬）；

3.慢性阻塞性肺疾?。?3萬例死亡，95%UI85萬-103萬）傳染性的，孕產婦、新生兒和營養(yǎng)障礙性的疾病非傳染性疾病損傷性的疾病1990年-2000年中國造成生命年損失前十位的疾病，慢阻肺在20年期間始終位于第三位當前第4頁\共有41頁\編于星期三\23點慢阻肺帶來沉重的經濟負擔1.ChenYH,ChineseMedicalJournal2008;121(7):587-5912.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.3.ChiangCH.Respirology.2008Sep;13(5):689-94.4.方曉聰等，慢性阻塞性肺疾病在中國的診治現狀.國際呼吸病雜志2011;31(7):493-4975.MathersCD.etal.PLoSMed.2006Nov;3(11):e442.慢阻肺患者的經濟負擔隨著病程和病情的進展而加重。

-在中國，因慢阻肺急性加重的每次住院費用超過1萬元1,2。WHO2002-2030年全球死亡與疾病負擔報告，以"傷殘調整生命年"(DALYS)為指標評估全球疾病負擔。

-2002年慢阻肺為全球DALYS損失主要原因的第11位，預計2030年將升至第7位5。單例慢阻肺患者的年平均總費用(￥13314)約占平均家庭總收入(￥32880)的40%

3,4當前第5頁\共有41頁\編于星期三\23點慢阻肺患者日常生活質量備受影響1.Gaoetal.JThoracDis2013;5(4):549-558.2.ChinJEpidemiol,201334:10,1030-1034大多數COPD患者(83.2%)認為慢阻肺急性加重影響了他們的工作及日常生活其中91.6%的患者認為他們的社交活動受到影響60%的COPD患者的日?；顒用媾R困難其中75%的患者爬樓費力，45%的患者無法工作當前第6頁\共有41頁\編于星期三\23點目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢當前第7頁\共有41頁\編于星期三\23點慢阻肺的治療目標：減少癥狀，降低風險Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.緩解癥狀改善運動耐受改善健康狀態(tài)延緩疾病進展預防及治療急性加重降低死亡率減少癥狀降低風險當前第8頁\共有41頁\編于星期三\23點支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心藥物Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.支氣管擴張劑作用于外周氣道,減輕氣體陷閉,減少肺容積,改善肺過度充氣減少癥狀降低風險按需或常規(guī)給藥；首選吸入療法。吸入長效支氣管擴張劑更為方便，有效。選擇何種支氣管擴張劑，取決于不同個體的藥物反應。與增加一種支氣管擴張劑劑量相比，聯合應用多種支氣管擴張劑可以增加療效、減少不良反應。

短效β-2受體激動劑-SABA、短效抗膽堿能藥物-SAMA；長效β-2受體激動劑-

LABA、長效抗膽堿能藥物-LAMA當前第9頁\共有41頁\編于星期三\23點2023/6/4當前第10頁\共有41頁\編于星期三\23點氣道平滑肌迷走神經張力增高

可能是COPD發(fā)病機制中唯一可逆因素正常氣道有一定的膽堿能張力，使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對抗膽堿能藥物有輕微反應。在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力因幾何原因會對氣道阻力會產生更大的效應。相對而言，抗膽堿能藥物就會產生更大的支氣管舒張效果。在COPD，膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素BarnesPJ(1999)正常COPD迷走張力迷走神經乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力1/半徑4當前第11頁\共有41頁\編于星期三\23點2023/6/4當前第12頁\共有41頁\編于星期三\23點LAMA是唯一一個BCD組患者共同首選用藥Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.患者首選第二選擇備選ASAMA（必要時）或SABA（必要時）LAMA或LABA或SABA+SAMA茶堿BLAMA或LABALAMA+LABASABA和/或SAMA；茶堿CLAMA或LABA+ICSLABA+LAMA或LAMA+PDE-4抑制劑或LABA+PDE-4抑制劑SABA和/或SAMA;茶堿DLAMA和/或LABA+ICSICS+LABA+LAMA或ICS+LABA+PDE-4抑制劑或LAMA+LABA或LAMA+PDE-4抑制劑羧甲司坦；SABA13當前第13頁\共有41頁\編于星期三\23點POET-COPD研究:LAMA較LABA可減少慢阻肺急性加重風險VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.風險比

0.83*(95%CI0.77,0.90)P<0.001風險比0.86*(95%CI0.79,0.93)P<0.001風險比

0.72*(95%CI0.61,0.85)P<0.001LAMA(噻托溴銨)

N=3707LABA(沙美特羅)

N=3669*根據研究中心和治療校正進行COX回歸分析當前第14頁\共有41頁\編于星期三\23點POET-COPD研究:LAMA較LABA減少需全身激素/抗生素治療的急性加重次數VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.急性加重經抗生素治療急性加重經全身糖皮質激素治療急性加重經全身糖皮質激素和抗生素治療風險比

0.77*(95%CI0.69,0.85)P<0.001風險比0.85*(95%CI0.78,0.92)P<0.001風險比

0.76*(95%CI0.68,0.86)P<0.001發(fā)生急性加重的患者比例(%)LAMA(噻托溴銨)

N=3707LABA(沙美特羅)

N=3669*根據研究中心和治療校正進行COX回歸分析當前第15頁\共有41頁\編于星期三\23點INVIGORATE–茚達特羅未能證明在中重度

急性加重率方面的非劣效性噻托溴銨吸樂?

18μgN=1543茚達特羅N=15290.610.79急性加重率高出29%在年急性加重率方面，茚達特羅未顯示出非劣效性：0.79（茚達特羅，n=1529）與0.61（噻托溴銨，n=1543）DecramerMLetal.LancetRespiratoryMedicine2013;1(7):524-53352周中重度急性加重率當前第16頁\共有41頁\編于星期三\23點噻托溴銨是GOLD認可的LAMA類支擴劑Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013噻托溴銨作用可達24小時以上噻托溴銨能夠降低急性加重及其相關住院風險，改善癥狀和健康狀態(tài)（證據A），并有效提高肺康復治療的效果（證據B）17當前第17頁\共有41頁\編于星期三\23點目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢當前第18頁\共有41頁\編于星期三\23點可逆氣流受限不完全可逆哮喘和慢阻肺的炎性反應是兩種不同的炎癥BarnesPJ,etal.AsthmaandCOPD:BasicMechanismsandClinicalMenagement.P4當前第19頁\共有41頁\編于星期三\23點慢阻肺的炎癥反應對糖皮質激素相對不敏感BarnesPJ.JSteroidBiochemMolBiol.2010May31;120(2-3):76-85.TonelloA,PoliG.MedicalHypotheses,2011,76:358-360.COPD的特點是對糖皮質激素抵抗，即使使用高劑量的糖皮質激素，對COPD患者無法改變的肺功能下降療效甚微，且對減少COPD加重的療效很小Glucocorticoidsarethemosteffectiveanti-inflammatorytherapyformanychronicinflammatoryandimmunediseases,suchasasthma,butarerelativelyineffectiveinotherdiseasessuchaschronicobstructivepulmonarydisease(COPD)對許多慢性炎癥及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮質激素是最有效的抗炎治療，但對COPD患者，糖皮質激素相對無效COPDischaracterizedbycorticosteroidresistance,asevenhighdosesofcorticosteroidshaveaminimaleffectontheinexorabledeclineinlungfunctioninCOPDpatientsandhaveonlyasmalleffectinreducingCOPDexacerbations當前第20頁\共有41頁\編于星期三\23點ICS對慢阻肺炎癥相對不起作用BarnesPJBrJPharmacol2006;148:245-54;BarnesPJChest2006;129:151-5Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.慢阻肺的炎癥反應(由嗜中性粒細胞和激活的肺泡巨噬細胞主導)對糖皮質激素相對不敏感。因此，所有COPD臨床指南都不推薦將ICS作為一線用藥哮喘的炎癥反應本質上都是過敏反應（由嗜酸性粒細胞和CD4+淋巴細胞主導）,而過敏性炎癥反應對糖皮質激素非常敏感。因此，ICS被推薦為治療持續(xù)性哮喘的一線用藥SAMA必要時或SABA必要時LAMA或LABALAMA或LABA+ICSABDCLAMA和/或LABA+ICSICS對慢阻肺炎癥相對不起作用，因此，臨床指南不推薦將ICS作為一線用藥，而推薦LAMA為一線用藥當前第21頁\共有41頁\編于星期三\23點2011GOLD2013-2014GOLD2013新增部分,2014仍然強調GOLD指南:ICS用于長效支氣管擴張劑未充分控制、頻繁急性加重的患者當前第22頁\共有41頁\編于星期三\23點西班牙指南對于不同表型慢阻肺的用藥推薦MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.慢阻肺和哮喘并存的臨床表型GOLD2014已將其定義為哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)，但如何根據不同表型進行針對性治療仍未提及。西班牙的學術團體對此采取了更積極的態(tài)度，率先制定出基于表型的診治指南。非頻繁急性加重表型慢阻肺-哮喘重疊表型肺氣腫表型慢支表型非頻繁急性加重者每年0-1次頻繁急性加重者每年≥2次西班牙指南提出，從生物學、流行病學、預后和治療等角度，特別是在個體患者層面上，可以識別出不同的表型。結合典型肺氣腫、慢支、急性加重和慢阻肺-哮喘重疊的特征，提出了4種與預后和治療相關的表型。肺氣腫-頻繁急性加重表型慢支-頻繁急性加重表型當前第23頁\共有41頁\編于星期三\23點無論何種嚴重程度，除合并哮喘外，支擴劑是慢阻肺治療的核心,頻繁急性加重情況下推薦在支擴劑基礎上使用ICS治療

MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.表型嚴重程度分級IIIIIIIV非頻繁急性加重表型LAMA或LABASABA或SAMALAMA或LABALAMA+LABALAMA+LABALAMA+LABA+茶堿慢阻肺-哮喘重疊表型LABA+ICSLABA+ICSLAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（如有急性加重和咳痰考慮加用茶堿或PDI4）肺氣腫-頻繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或LABALAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（考慮加用茶堿）慢支-頻繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或LABA（LAMA或LABA）+PDI4LAMA+LABA+（ICS或PDI4）（LAMA或LABA）+ICS+PDI4（考慮加羧甲司坦）LAMA+LABA+（ICS或PDI4）LAMA+LABA+ICS+PDI4（考慮加羧甲司坦）考慮加用茶堿考慮加用抗生素肺氣腫-頻繁急性加重表型以及慢支-頻繁急性加重表型，嚴重程度II級以上推薦在支擴劑基礎上使用ICS治療，慢阻肺-哮喘重疊表型，任何嚴重程度均推薦支擴劑+ICS治療。當前第24頁\共有41頁\編于星期三\23點現實與GOLD指南差距：ICS過度使用CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97目的：評估肺科醫(yī)生在處方慢阻肺治療藥物的時候是否遵循GOLD指南方法：在49家呼吸疾病治療中心進行的一項多中心、橫截面、觀察性研究共納入4094例患者(平均年齡:70.99.4歲)其中3792例(92.6%)患者接受了至少1次慢阻肺藥物治療：支氣管擴張劑73.5%，ICS單用15.2%，ICS聯合長效支氣管擴張劑66.8%當前第25頁\共有41頁\編于星期三\23點用藥過程中多數出現處方過度CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97根據GOLD指南，3690例接受治療的患者中：恰當治療（1399例，37.9%）、不恰當治療（2291例，62.1%），P<0.0001。不恰當治療主要表現為處方不足（267例，11.7%，267/2291）和處方過度（2024例，88.3%，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n=3690)處方不足定義為未使用下列任何一種方案治療:規(guī)律使用LAMA或LABA治療有癥狀的中度、重度和極重度患者對于有癥狀、并頻繁發(fā)生急性加重(過去3年中至少每年發(fā)生1次)的重度-極重度患者，使用ICS和長效支氣管擴張劑聯合治療處方過度定義為常規(guī)使用下列任何一種方案治療:對于輕度患者，使用LABA或

LAMA或

ICS治療對于中度患者，使用

ICS治療對于輕-中度患者，使用

ICS和長效支氣管擴張劑聯合治療對于非頻繁發(fā)生急性加重的重度-極重度患者，使用ICS和長效支氣管擴張劑聯合治療當前第26頁\共有41頁\編于星期三\23點ICS在中度患者中的處方過度比例超過80%CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97研究結論:ICS在中度慢阻肺患者中的過度使用高達80%以上提示在慢阻肺治療中存在嚴重的ICS處方過度現象當前第27頁\共有41頁\編于星期三\23點ICS僅推薦用于支氣管擴張劑無法控制且頻繁急性加重的患者Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014ICS長期安全性未知，其使用被指南所限制指南推薦ICS用于支氣管擴張劑無法控制且頻繁急性加重的患者（A級證據）指南同時注明，由于肺炎和骨折風險，ICS的使用應限于其使用指征ICS常見不良反應還有聲嘶、口腔念珠菌感染、皮膚挫傷等當前第28頁\共有41頁\編于星期三\23點TORCH研究顯示：與安慰劑組相比，丙酸氟替卡松無論是單用還是與沙美特羅聯用，均會增加肺炎發(fā)生率CalverleyPM,etal.NEnglJMed.2007;356(8):775-89一項為期3年的隨機對照，雙盲設計試驗中，6112名慢阻肺患者被隨機分配到舒利迭組（50/500）、丙酸氟替卡松組、沙美特羅組和安慰劑組，每組患者基線用藥包括：茶堿類、短效抗膽堿能藥物、短效β2受體激動劑并提供沙丁胺醇作為緩解癥狀用藥。研究探討長效β受體激動劑和吸入性糖皮質激素用于治療慢阻肺患者之生存情況的影響。當前第29頁\共有41頁\編于星期三\23點INSPIRE研究：肺炎和念珠病發(fā)生率，丙酸氟替卡松+沙美特羅組是噻托溴銨組2倍WedzichaJA，etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26一項為期2年的雙盲雙模擬隨機試驗中，1323名慢阻肺患者(meanage,64yr,post-bronchodilatorFEV1,39%predicted)被隨機分配到舒利迭?（50/500）組和思力華?組，觀察慢阻肺急性加重情況。當前第30頁\共有41頁\編于星期三\23點UPLIFT研究：噻托溴銨在原有治療基礎上顯著降低不良事件風險，尤其是心血管系統(tǒng)、心肌梗塞和呼吸困難TashkinDPetal.NEnglJMed.2008;359(15):1543-54.一項為期4年的隨機對照、雙盲設計試驗中，5993名40歲以上穩(wěn)定期慢阻肺患者(meanage,65+/-8yearswithameanFEV1of1.32+/-0.44litersafterbronchodilation48%ofpredictedvalue)被隨機分配到噻托溴銨組和安慰劑組，觀察慢阻肺全因死亡風險。*P<0.05當前第31頁\共有41頁\編于星期三\23點噻托溴銨不含ICS，長期安全性良好，是GOLD指南認可的一線支擴劑Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.Extensiveuseofthisclassofinhaledagentsinawiderangeofdosesandclinicalsettingshasshownthemtobeverysafe.廣泛使用的安全性十分良好However,thefindingsoftheTIOSPIRtrialshowedthattherewasnodifferenceinmortalityorratedofexacerbationwhencomparingtiotropiuminadry-powderinhalertotheRespimat?inhaler.TIOSPIR研究顯示，噻托溴銨能倍樂?組與吸樂?組相比,死亡率或急性加重率沒有差異當前第32頁\共有41頁\編于星期三\23點目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢當前第33頁\共有41頁\編于星期三\23點WISDOM研究的背景和目的TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]在重度或極重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含兩類長效支氣管擴張劑的治療方案中ICS的益處尚未被足夠強力的研究確定。為此進行了一項支氣管擴張劑優(yōu)化管理期間進行ICS撤除的研究（WISDOM），該研究被設計用來驗證接受LABA、LAMA與ICS聯合治療的患者無論ICS撤除與否，均擁有相似的預后。LAMA是唯一一個B、C、D組慢阻肺患者的共同首選用藥。LAMA也是A組慢阻肺患者的備選藥物。ICS僅推薦用于使用支氣管擴張劑控制不佳的重度、極重度及急性加重頻繁發(fā)作的慢阻肺患者。不推薦長期ICS單藥治療，需與LABA聯合應用。當前第34頁\共有41頁\編于星期三\23點WISDOM的研究設計TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]隨訪123456-13時間（周）-7-6061218-52噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID50%的患者繼續(xù)ICS維持治療噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID50%的患者逐步撤除ICS導入期，所有患者接受：噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID篩查隨機1:1分組噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松250μgBIDICS減量噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松100μgBIDICS減量噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID安慰劑ICS減量噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID安慰劑穩(wěn)定治療為期12個月的、雙盲、平行研究中，共有2485名慢阻肺急性加重史的患者，61.2%為GOLD3，38.1%為GOLD4。代表的是GOLD指南中推薦使用ICS治療的患者。導入期結束后患者被隨機分為兩組，一組維持三聯治療，另一組在12周內分三個階段逐步撤除氟替卡松。研究的主要終點是首次中或重度慢阻肺急性加重的時間。當前第35頁\共有41頁\編于星期三\23點主要終點：使用ICS不會減少急性加重風險TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]ICS撤除組相比維持組，首次中或重度慢阻肺急性加重的危險比（HR）為1.06（95%CI，），顯示非劣效性，因為可信區(qū)間的上限低于預設的非劣效界限1.20。包括終止隨機治療后急性加重的敏感性分析，和排除模型中FEV1的事后分析，結果在兩組均相似。調整后中或重度急性加重事件的發(fā)生率也相似，在ICS撤除組為0.95/人-年（95%CI，），在ICS維持組為0.91/人-年（95%CI，）。當前第36頁\共有41頁\編于星期三\23點次要終點：肺功能變化可能與抗炎治療有關TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]在完全撤除ICS后，FEV1存在一個微小的但是顯著的、持續(xù)的組間差異，ICS撤除組相比基線時FEV1下降更多。這個變化與以前有關ICS撤除試驗所觀察到的相