抗癲癇藥和抗驚厥藥

第一節(jié)抗癲癇藥

Antiepilepticdrugs當(dāng)前第1頁\共有52頁\編于星期五\9點

癲癇（epilepsy）是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。

病因：當(dāng)前第2頁\共有52頁\編于星期五\9點EEG（electroencephalogram）當(dāng)前第3頁\共有52頁\編于星期五\9點一、局限性發(fā)作1.單純局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運動性）癲癇分型：見表12-1(p125)當(dāng)前第4頁\共有52頁\編于星期五\9點當(dāng)前第5頁\共有52頁\編于星期五\9點

二、全身性發(fā)作

1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）

2.肌陣攣性發(fā)作

3.強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)

4.癲癇持續(xù)狀態(tài)當(dāng)前第6頁\共有52頁\編于星期五\9點大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作腦電圖當(dāng)前第7頁\共有52頁\編于星期五\9點各種病因基因表達(dá)異常神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常引起離子通道結(jié)構(gòu)和功能異常離子異?？缒み\動神經(jīng)元異常放電神經(jīng)元間的擴(kuò)布引起癲癇的發(fā)作當(dāng)前第8頁\共有52頁\編于星期五\9點1.通過藥物對病灶神經(jīng)元的作用，減弱或防止異常放電

2.作用于病灶周圍正常腦組織，防止異常放電的擴(kuò)散

現(xiàn)有抗癲癇藥的作用：當(dāng)前第9頁\共有52頁\編于星期五\9點

發(fā)展過程：

1857年—溴化物

1912年—苯巴比妥

1938年—苯妥英鈉

1964年—丙戊酸鈉

常用藥物當(dāng)前第10頁\共有52頁\編于星期五\9點1.治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物

2.治療失神性發(fā)作的藥物

3.廣譜抗癲癇藥物

4.發(fā)展階段中的藥物根據(jù)臨床用途藥物分為：當(dāng)前第11頁\共有52頁\編于星期五\9點苯妥英鈉（phenytoinsodium）

為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽當(dāng)前第12頁\共有52頁\編于星期五\9點【藥理作用機(jī)制】

苯妥英鈉不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴(kuò)散。這可能與其抑制突觸、突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation，PTP）有關(guān)。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。

PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。當(dāng)前第13頁\共有52頁\編于星期五\9點

阻斷電壓依賴性鈣通道

抑制鈣調(diào)素激酶的活性

選擇性阻斷PTP的形成

細(xì)胞膜穩(wěn)定作用：阻斷電壓依賴性鈉通道高濃度時增強(qiáng)GABA的作用當(dāng)前第14頁\共有52頁\編于星期五\9點

口服吸收慢而不規(guī)則

不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異

強(qiáng)堿性（pH=10.4）【體內(nèi)過程】當(dāng)前第15頁\共有52頁\編于星期五\9點1.抗癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。

2.治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。

3.抗心律失?！九R床應(yīng)用】當(dāng)前第16頁\共有52頁\編于星期五\9點

【不良反應(yīng)】1.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)靜脈注射過快引起心律失常血壓下降口服過量影響小腦和前庭功能，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯亂，甚至昏睡、昏迷等。當(dāng)前第17頁\共有52頁\編于星期五\9點2.慢性毒性反應(yīng)齒齦增生膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生所致加速維生素D代謝當(dāng)前第18頁\共有52頁\編于星期五\9點3.過敏反應(yīng)皮膚瘙癢、皮疹粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害。用藥期間定期作血常規(guī)和肝功能檢查。當(dāng)前第19頁\共有52頁\編于星期五\9點3.其他反應(yīng)妊娠早期服藥偶致畸外周神經(jīng)炎、多毛癥、葉酸缺乏癥久用驟?？烧T發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)當(dāng)前第20頁\共有52頁\編于星期五\9點

苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

當(dāng)前第21頁\共有52頁\編于星期五\9點苯巴比妥（魯米那）藥理作用

抑制病灶的異常放電，又阻止異常放電的擴(kuò)散。當(dāng)前第22頁\共有52頁\編于星期五\9點

1.作用于突出后膜的GABA受體，增加Cl-內(nèi)流，導(dǎo)致膜超極化。

2.阻止前膜對Ca2+的攝取，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。作用機(jī)制苯巴比妥當(dāng)前第23頁\共有52頁\編于星期五\9點臨床應(yīng)用：大發(fā)作，持續(xù)狀態(tài)苯巴比妥當(dāng)前第24頁\共有52頁\編于星期五\9點乙琥胺（ethosuximide）治療失神性發(fā)作的藥物當(dāng)前第25頁\共有52頁\編于星期五\9點作用及作用機(jī)制選擇性對抗戊四唑引起的陣攣性驚厥

作用機(jī)制：選擇性阻斷T型Ca2+通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶高于治療濃度乙琥胺當(dāng)前第26頁\共有52頁\編于星期五\9點臨床應(yīng)用：失神小發(fā)作(首選)

不良反應(yīng)：副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲缺乏和惡心、嘔吐等偶見嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。

乙琥胺當(dāng)前第27頁\共有52頁\編于星期五\9點

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

廣譜抗癲癇藥物當(dāng)前第28頁\共有52頁\編于星期五\9點突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運體丙戊酸鈉（+）（—）（—）當(dāng)前第29頁\共有52頁\編于星期五\9點1.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，提高谷氨酸脫羧酶的活性，抑制GABA的轉(zhuǎn)運體使腦內(nèi)GABA含量增多。

2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道

3.作用于K+通道？

【作用及機(jī)制】丙戊酸鈉當(dāng)前第30頁\共有52頁\編于星期五\9點對各種類型的癲癇發(fā)作有效

對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺

對全身性肌強(qiáng)直性-陣攣性發(fā)作有效

混合型發(fā)作的首選藥【臨床應(yīng)用】丙戊酸鈉當(dāng)前第31頁\共有52頁\編于星期五\9點

偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時特別容易發(fā)生致死性肝損害。

【不良反應(yīng)】丙戊酸鈉2002年FDA修改說明書標(biāo)簽：禁用于尿素循環(huán)障礙者，因致高氨血癥腦病，甚至致死當(dāng)前第32頁\共有52頁\編于星期五\9點卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）當(dāng)前第33頁\共有52頁\編于星期五\9點

【作用及應(yīng)用】

抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)元的擴(kuò)散機(jī)制：

1.降低Na+、Ca2+的通透性

2.增強(qiáng)GABA的功能卡馬西平當(dāng)前第34頁\共有52頁\編于星期五\9點

1.

精神運動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對癲癇并發(fā)的精神癥狀、鋰鹽無效的躁狂癥以及抑郁癥有效

2.中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）卡馬西平當(dāng)前第35頁\共有52頁\編于星期五\9點口服吸收不規(guī)則

在肝中代謝，因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50％【體內(nèi)過程】

卡馬西平當(dāng)前第36頁\共有52頁\編于星期五\9點

頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)】卡馬西平當(dāng)前第37頁\共有52頁\編于星期五\9點抗癲癇藥物應(yīng)用的原則當(dāng)前第38頁\共有52頁\編于星期五\9點傳統(tǒng)AEDs苯妥英鈉 （Phenytoin－PHT)苯巴比妥 （Phenobarbitone－PB)撲米酮 （Primidone－PRM)卡馬西平 （Carbamazepine－CBZ)丙戊酸鈉 （Sodiumvalproate－VPA)乙琥胺 （Ethosuximide－ESM)氯硝西泮 （Clonazepam－CZP)當(dāng)前第39頁\共有52頁\編于星期五\9點新型AEDs非氨脂 （Felbamate－FBM)加巴噴丁 （Gabapentin－GBP)拉莫三嗪 （Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦 （Levetiracetam－LEV)奧卡西平 （Oxcarbazepine－OXC)替加賓 （Tiagabine－TGB)托吡酯 （Topiramate－TPM)氨己烯酸 （Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺 （Zonisamide-ZNS）當(dāng)前第40頁\共有52頁\編于星期五\9點理想的抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征

-生物利用度完全且穩(wěn)定

-半衰期較長，每日服藥次數(shù)少

-一級藥代動力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化

-蛋白結(jié)合率低，并且呈飽和性

-無肝酶誘導(dǎo)作用

-無活性代謝產(chǎn)物當(dāng)前第41頁\共有52頁\編于星期五\9點抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征生物利用度（％）一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率（％）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平75－85是65－8525-34(初用藥)8－20(幾周后)4－8有誘導(dǎo)、自身誘導(dǎo)氯硝西泮>80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6無誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012-223-9無誘導(dǎo)撲米酮80~100是20-3010-122-4有間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉70-100否90-958-151-4有抑制當(dāng)前第42頁\共有52頁\編于星期五\9點根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則發(fā)作類型

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物強(qiáng)直陣攣VPALEV、TPMPB、PHT失神VPA、LTGTPMCBZ、OXC、PB、GBP肌陣攣VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP強(qiáng)直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失張力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性(有/無繼發(fā)全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB當(dāng)前第43頁\共有52頁\編于星期五\9點根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物兒童失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌陣攣VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT僅有全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB部分性癲癇VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB嬰兒痙攣類固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G綜合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC當(dāng)前第44頁\共有52頁\編于星期五\9點根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM伴枕部爆發(fā)活動的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM嬰兒期嚴(yán)重肌陣攣癲癇VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持續(xù)棘慢波VPA、類固醇、LTG、CPZLEV、TPMCBZ、OXC獲得性癲癇性失語VPA、類固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌陣攣站立不能癲癇VPA、TPM、CPZLEV、LTGCBZ、OXC當(dāng)前第45頁\共有52頁\編于星期五\9點1.劑量：小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)整一次劑量2.用法：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡3.堅持長期用藥：持續(xù)用藥3-4年，再逐漸減藥