特應(yīng)性皮炎AD研究進(jìn)展演示文稿

特應(yīng)性皮炎AD研究進(jìn)展演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)一種IgE介導(dǎo)的、由各種細(xì)胞及細(xì)胞產(chǎn)物參與的針對(duì)變應(yīng)原所發(fā)生的炎癥性反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)的主要特征：包括IgE的合成、

IgE依賴型肥大細(xì)胞活化及嗜酸性粒細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化。Leiferman定義變態(tài)反應(yīng)為：當(dāng)前第2頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)變態(tài)反應(yīng)的實(shí)質(zhì)：

是刺激Th2型淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生或增殖；而Th2型細(xì)胞分泌的特殊蛋白或細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的IgE，從而使變態(tài)反應(yīng)循環(huán)往復(fù)。研究表明：經(jīng)典雙相過(guò)敏反應(yīng)包括速發(fā)相與遲發(fā)相，以及遲發(fā)相之后的一個(gè)進(jìn)行性慢性相，這正可能是過(guò)敏性濕疹的原因和機(jī)理。當(dāng)前第3頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)AD概況AD是一種典型的變態(tài)反應(yīng)炎癥性疾病，具有慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性的特點(diǎn)發(fā)病機(jī)理：遺傳因素、免疫異常、皮膚屏障功能下降是現(xiàn)代皮膚病學(xué)最具挑戰(zhàn)的難治性疾病之一當(dāng)前第4頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)AD發(fā)病率不斷上升發(fā)達(dá)國(guó)家1986年英國(guó)報(bào)告：1960年之前出生的兒童AD患病率為2~3%；60年代出生的兒童為4~8%；70年代出生的兒童為9~12%；80年代出生的兒童增至15~20%1998年ISAAC文獻(xiàn)：13~14歲的澳大利亞兒童的AD患病率為10~12%2002年美國(guó)：兒童患病率10%-12%，在成人為0.9%,且仍呈上升趨勢(shì)CMEfordermatologist.U.S.A.2002,1當(dāng)前第5頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)田潤(rùn)梅、康克非1989~1990年上海市部分中小學(xué)學(xué)生AD患病率0.46%

7~12歲0.68%13~18歲0.12%

顧恒等1998年11~12月我國(guó)南、中、北部的不同城鄉(xiāng)地區(qū)，11個(gè)省市6~20歲年齡

AD患病率0.69%男0.84%女0.51%顧恒等2002年11-12月上海、沈陽(yáng)、北京、天津、南京、廣州等10城市1~7歲兒童

AD標(biāo)化患病率3.07%男3.86%女2.20%AD發(fā)病率不斷上升當(dāng)前第6頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)AD：嚴(yán)重影響生活質(zhì)量

美國(guó)NEASE生活質(zhì)量調(diào)查

56%患者在公共場(chǎng)所感到尷尬和自卑

80%患者有睡眠障礙

60%患者運(yùn)動(dòng)和戶外活動(dòng)受到影響

57%患者日常生活受到影響當(dāng)前第7頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)50556065707580859095100感到非常難以忍受的患者(%)慢性便秘功能性腹脹消化不良哮喘皮炎濕疹皮炎濕疹比其它疾病更難忍受AD：嚴(yán)重影響生活質(zhì)量

當(dāng)前第8頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)AD現(xiàn)狀全球的主要公共健康問(wèn)題不僅是兒童的疾病不斷增加的新發(fā)和嚴(yán)重病例工業(yè)化水平促使發(fā)病率持續(xù)增加嚴(yán)重影響患者及家庭生活質(zhì)量需要有效的治療當(dāng)前第9頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

發(fā)病機(jī)理

變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機(jī)制I型變態(tài)反應(yīng)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)Th1/Th2免疫平衡偏移金葡菌超抗原在AD發(fā)病中的作用非變態(tài)反應(yīng)性發(fā)病機(jī)制血管機(jī)能失調(diào)β-腎上腺能受體功能低下皮膚屏障受損

當(dāng)前第10頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)AD發(fā)病機(jī)制antigen

LangerhanscellsantigenIgEepidermisdermisBloodvesselIgEproductiondegranulationCytokineproductionAntigenpresentationmacrophagemastcellsbasophiliesIgET(Th2）cellsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-αGM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN-γChemicalmediatorＢcellseosinophilPlasmaextravasationInfiltrationactivationInfiltrationactivationDTH延遲IV型過(guò)敏反應(yīng)24-48小時(shí)LPAR遲發(fā)I型過(guò)敏反應(yīng)6-24小時(shí)IPAR速發(fā)I型過(guò)敏反應(yīng)15-30分鐘當(dāng)前第11頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)臨床表型分類單純性AD和混合性AD。單純性:內(nèi)源型和外源型。

內(nèi)源型(IntrinsictypeAD，IAD)：一般占AD中的1045％。

(1)臨床表現(xiàn)符合Hanifin及Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(2)無(wú)其它異位(特應(yīng))性疾病或病史，如變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、哮喘。

(3)對(duì)吸入或食物常規(guī)變應(yīng)原的點(diǎn)刺及／或皮內(nèi)試驗(yàn)陰性。

(4)血清總IgE水平正常。

(5)不能測(cè)出對(duì)常規(guī)性吸入或食物變應(yīng)原的特異性IgE抗體。其它：起病年齡較大，但家族史和病程與EAD無(wú)區(qū)別。女性較多。當(dāng)前第12頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

外源型(ExtrinsictypeAD;EAD)：

(1)臨床表現(xiàn)；符合Hanifin及Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(2)皮試或血清學(xué)試驗(yàn)可測(cè)出對(duì)吸入或食物常規(guī)變應(yīng)原的特異性IgE。

(3)皮疹起病年齡比較早(大多數(shù)在兒童)。當(dāng)前第13頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)1996年Williams制定了一個(gè)最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。皮膚瘙癢加以下的其中3條或3條以上：

(1)屈側(cè)皮膚受累史，包括肘窩、腘窩、踝前或頸部(10歲以下兒童包括頰部)(2)個(gè)人有其他過(guò)敏性疾病（如哮喘、枯草熱）或一級(jí)親屬中有過(guò)敏性疾病史

(3)全身皮膚干燥史

(4)屈側(cè)有可見(jiàn)皮炎濕疹損害

(5)2歲前發(fā)病(適用于大于4歲者)當(dāng)前第14頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)病情的臨床評(píng)估：歐洲AD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（SCORAD）：

包括病變范圍(A)和皮損嚴(yán)重程度(B)和瘙癢及睡眠影響程度(C)。A．范圍：成人頭頸部、臂各9％，軀干前軀干后各13.5％，及下肢各22.5％。

14歲以下兒童頭頸部、臂各9％，軀干前、軀干后及下肢各18％來(lái)計(jì)算。手部包括腕部，足部包括踝部，軀干包括臀部。1％的面積為1分。當(dāng)前第15頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)B．皮損嚴(yán)重程度評(píng)分：按上述部位評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0-3四級(jí)評(píng)分法。癥狀、體征包括；紅斑、丘疹／水腫、表皮剝脫、裂紋／皸裂、滲出結(jié)痂、苔蘚化、皮膚干燥(評(píng)價(jià)未受累皮膚)。0-3四級(jí)評(píng)分。

C.瘙癢和影響睡眠程度：按最近的3晝夜平均評(píng)分，0-10分。

SCORAD=1/5A+7/2B+C（0－86分）

當(dāng)前第16頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

治療與預(yù)防

一般原則：尋找病因，去除誘因，減少激發(fā)因素。重視對(duì)患者或患兒家長(zhǎng)的教育指導(dǎo)。(1)避免感染：細(xì)菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。(2)避免過(guò)度的洗擦。(3)盡量減少環(huán)境中的變應(yīng)原：注意生活工作中的污染防護(hù)措施。如家具油漆、裝飾材料等。(4)注意飲食的致敏：如魚、蝦、蛋、牛奶等。(5)改善消化道功能：有腹瀉、消化不良者易致AD復(fù)發(fā)。當(dāng)前第17頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)系統(tǒng)治療；適用于中、重度病情者。(1)抗組胺制劑；消除瘙癢—搔抓—苔蘚化—病情加重—瘙癢加劇—再搔抓，這種惡性循環(huán)。第一代抗組胺藥對(duì)瘙癢引起的夜晚睡眠不佳者尤為適用。

曲尼斯特（Tranilast,肉桂氨茴酸）：

可穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞膜、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及組織胺、白三烯、細(xì)胞因子等介質(zhì)的釋放以及減少IgE的產(chǎn)生等。當(dāng)前第18頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)曲尼司特治療特應(yīng)性皮炎臨床研究

郭在培李彥希

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科

當(dāng)前第19頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)治療方法采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)兒童：按5mg/(kg.d)，分三次口服；成人：0.1g/次，Tid；外用絲塔芙保濕潤(rùn)膚霜；療程4周，每周復(fù)診1次；安慰劑組用法同上當(dāng)前第20頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)治療結(jié)果

n基本治愈(%)顯效(%)有效(%)無(wú)效(%)總有效率(%)p值治療組236(26.09)9(39.13)4(17.39)4(17.39)65.22對(duì)照組220(0.00)5(22.73)13(59.10)4(18.17)22.730.0216當(dāng)前第21頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)治療結(jié)果柱狀圖當(dāng)前第22頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

療效與療程關(guān)系

組別周次療效基本痊愈(%)顯效(%)有效(%)無(wú)效(%)總有效率(%)治療組一0010(43.48)13(56.52)0(0.00)二02(8.70)12(52.17)9(39.13)2(8.70)三012(52.17)7(30.44)4(17.39)12(52.17)四6(26.09)9(39.13)4(17.39)4(17.39)15(65.22)對(duì)照組一006(27.27)16(72.73)0(0.00)二0014(63.64)8(36.36)0(0.00)三01(4.55)16(72.73)5(22.73)1(4.55)四05(22.73)13(59.10)4(18.17)5(22.73)當(dāng)前第23頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)療效與療程關(guān)系曲線圖

第1周第2周第3周第4周當(dāng)前第24頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)治療前后SCORAD計(jì)分下降百分比

治療組（％）對(duì)照組（％）P值瘙癢70.54±42.2141.14±34.340.014皮損程度64.54±34.8440.07±27.420.006皮損范圍41.38±45.1631.67±23.340.388當(dāng)前第25頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)結(jié)論：

曲尼司特治療特應(yīng)性皮炎安全、有效、值得臨床廣泛使用。當(dāng)前第26頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)對(duì)金葡菌有針對(duì)性的抗生素能從機(jī)理上治療特應(yīng)性皮炎／濕疹的皮膚損害金葡菌定植AD皮膚屏障受損超抗原宿主免疫機(jī)制破壞粘附能力增強(qiáng)抗細(xì)菌藥治療AD的作用當(dāng)前第27頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

大部分從AD分離出的金葡菌菌株能分泌超抗原大部分AD病人存在針對(duì)超抗原的IgE抗體AD的嚴(yán)重程度與針對(duì)超抗原的IgE的存在呈正相關(guān)超抗原能提高過(guò)敏原誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)Allergy.2001,56(11)BrJDermatol.1998,139(s53)超抗原在AD中的作用當(dāng)前第28頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)（2)抗生素：由于金葡菌定殖或感染，細(xì)菌的超抗原成分是AD發(fā)作、加重的誘因之一。選用如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類，頭孢等。外用抗生素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用治療特應(yīng)性皮炎/濕疹比單用糖皮質(zhì)激素更有效。適宜在疾病的早期使用，特別是第一周，其療程約兩周左右，一般不需長(zhǎng)期治療。

當(dāng)前第29頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)(3)皮質(zhì)類固醇制劑：病情嚴(yán)重頑固者。常用潑尼松或潑尼松龍。成人最大量在60mg／d，連用1周。然后40mg／d和20mg／d分別用1周，然后20mg：qod.1-2周停止?！悴挥糜诼圆∏殡A段。

(4)雷公藤制劑：可用于成人，療效顯著。當(dāng)前第30頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)(5)光療：

PUVABB-UVBUVAl（340-400nm)

用于10歲以上的兒童。普遍認(rèn)為：NB-UVB更安全,療效更好，兒童和孕婦亦可應(yīng)用。需維持治療。當(dāng)前第31頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)(6)環(huán)孢素2.5mg-5mg／kg／d，6~26周。兒童療程不超過(guò)6個(gè)月，成人不超過(guò)1年。尤其是要注意其毒副作用。

(7)重組人IFN-g減輕臨床表現(xiàn)，減少血中的嗜酸性粒細(xì)胞。有一定的療效，副作用較小。

(8)單克隆抗體：抗IL-5、抗TNF-a、b單抗等。當(dāng)前第32頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)(9)硫唑嘌呤；有一半的英國(guó)皮膚科醫(yī)生使用過(guò)硫唑嘌呤治療AD。也是美國(guó)皮膚科研究院推薦治療

AD。主要是注意其副作用，限于重度AD。環(huán)磷酰胺對(duì)重癥AD有效，但毒性較大，需慎用?？乖撁舣煼?，有一定的療效。不是所有患者都有效。

德國(guó)百康生物共振治療系統(tǒng)當(dāng)前第33頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)局部治療；

常規(guī)使用保濕劑、潤(rùn)膚劑?？寡住⒅拱W類、外用抗菌藥物、皮質(zhì)激素類。

當(dāng)前第34頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)外用免疫調(diào)節(jié)劑(TIM)：0.1%、0.03％他克莫司(Tacrolimus)軟膏，1％匹美克莫司(pimecrolimus)霜?jiǎng)?，每?次，連用3-4周。有成人和兒童患者使用1-2年的研究報(bào)告，療效達(dá)86％，安全性高。近來(lái)美國(guó)已用于治療2歲以上兒童AD患者。當(dāng)前第35頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)FKBP-12:他克莫司結(jié)合蛋白-12他克莫司FKBP-12-鈣調(diào)素-鈣調(diào)磷酸酶復(fù)合物：他克莫司通過(guò)阻斷鈣調(diào)磷酸酶/NFAT信號(hào)通路來(lái)抑制T細(xì)胞活化他克莫司作用機(jī)制當(dāng)前第36頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)他克莫司與T細(xì)胞內(nèi)的特異性受體—FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）結(jié)合形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸成為活化的T細(xì)胞核因子（NF-AT），從而抑制T淋巴細(xì)胞活化、增生以及IL-2等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。當(dāng)前第37頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)此外，他克莫司也能抑制其它T細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，包括IL-3、IL-4、IL-5、IFN-g、TNF-a和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），所有這些細(xì)胞因子均參與炎癥早期的免疫反應(yīng)，并在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。當(dāng)前第38頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

AD的發(fā)病機(jī)制及他克莫司作用方式antigen

LangerhanscellsantigenIgEepidermisdermisbloodvesselIgEproductionDTHLPARIPARdegranulationcytokineproductionantigenpresentationmacrophagemastcells,basophilesIgET(Th2）cellsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-αGM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN-γＢcellseosinophilplasmaextravasationchemicalmediatorinfiltration,activationinfiltration,activationeosinophil:ActionpointoftacrolimusIPAR:ImmediatephaseallergicreactionLPAR:LatephaseallergicreactionDTH:Delayedtypehypersensitivity速發(fā)I型過(guò)敏反應(yīng)遲發(fā)I型過(guò)敏反應(yīng)延遲IV型過(guò)敏反應(yīng)1.抑制T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子2.抑制肥大細(xì)胞的組織胺游離和細(xì)胞因子的產(chǎn)生3.抑制嗜酸性細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化4.抑制朗格罕細(xì)胞的抗原提呈功能當(dāng)前第39頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

他克莫司治療AD初步觀察

郭在培李彥希

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科

當(dāng)前第40頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)一般資料6例患者，男4例，女2例，平均發(fā)病年齡17.8歲（7－31歲），按照Willianms診斷標(biāo)準(zhǔn)納入，病情中到重度。所有患者在治療前2周內(nèi)未接受過(guò)任何抗生素、抗真菌藥或皮質(zhì)類固醇藥物治療。當(dāng)前第41頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)給藥方法及療程

0.03％他克莫司軟膏（tacrolimusointment，每支30g，美國(guó)FujisawaHealthcare公司）外用，AD患者靶皮損處外涂一薄層軟膏，每日2次，療程3周。當(dāng)前第42頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)觀察方法及療效評(píng)價(jià)

治療前，治療后1周、3周對(duì)患者的自覺(jué)癥狀（瘙癢）和體征（紅斑、水腫/硬結(jié)/丘疹、鱗屑、苔蘚樣變）按4級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，即0無(wú)，1輕度，2中度，3重度?？傮w療效評(píng)估采用4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為>90％，顯效60－90％，有效20－60％，無(wú)效<20％。當(dāng)前第43頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)結(jié)果

6例患者中：

3例痊愈

1例顯效

1例有效

1例無(wú)效無(wú)1例出現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)前第44頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)當(dāng)前第45頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)典型病例1患者男，8歲雙側(cè)小腿紅斑、丘疹7年有哮喘史當(dāng)前第46頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

治療前

當(dāng)前第47頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)三周后當(dāng)前第48頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)典型病例2患者女，25歲四肢反復(fù)紅斑、鱗屑20年有過(guò)敏性鼻炎史當(dāng)前第49頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)治療前當(dāng)前第50頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)

三周后當(dāng)前第51頁(yè)\共有55頁(yè)\編于星期四\18點(diǎn)小結(jié)

AD的有效治療可用于