環(huán)糊精包合技術(shù)

（優(yōu)選）環(huán)糊精包合技術(shù)當(dāng)前第1頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)第一節(jié)包合技術(shù)包合技術(shù)：是一種分子被包嵌在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成包合物的技術(shù)。包合物由主分子和客分子兩種組分組成，主分子即具有包合作用的外層分子(hostmolecule)，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)。客分子即被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)（guestmolecule或enclosedmolecule）。當(dāng)前第2頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)一、包合物的分類：（一）按包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類1.多分子包合物：若干主分子由氫鍵連接，按一定的方向松散的排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞而成。包合輔料有：硫脲、尿素、去氧膽酸等。2．單分子包合物：?jiǎn)我坏闹鞣肿优c單一的客分子包合而成。包合輔料:環(huán)糊精。3．大分子包合物：天然或人工大分子化合物可形成多空結(jié)構(gòu)，能容納一定大小的分子。包合輔料:葡萄糖凝膠、沸石、硅膠纖維素和蛋白質(zhì)等。當(dāng)前第3頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)（二）按包合物的幾何形狀分類

1.管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。當(dāng)前第4頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2.籠狀包合物：是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合且包接過程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。如苯二酚包合。這種包合物在溶液中很不穩(wěn)定，極易分解；形成有固態(tài)包合物則比較穩(wěn)定。當(dāng)前第5頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)3.層狀包合物：客分子存在于主分子的某一層空間。如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間以達(dá)到增溶目的。當(dāng)前第6頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)第二節(jié)環(huán)糊精包合物環(huán)糊精包合物：是指藥物分子被包含或嵌入環(huán)糊精的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的超微粒分散體，又稱為分子膠囊。環(huán)糊精：由淀粉酶解和環(huán)化后得到的由6-12個(gè)葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。產(chǎn)品類型：α-CYD（6）、β-CYD（7）、γ-CYD（8）溶解度：

α-CYD（145g/L)、β-CYD（18.5g/L)、γ-CYD(232g/L)β-CYD在不同溫度時(shí)的溶解度：（20，18.5g/L)、(40,37g/L)、(60,80g/L)、(80,183g/L)、(100,256g/L)β-CYD應(yīng)用最為廣泛，美國(guó)、日本已將β-CYD收載為口服輔料，HP-β-CYD已被美國(guó)藥典收載為注射用輔料。當(dāng)前第7頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)CYD包合物的優(yōu)點(diǎn)改善藥物的溶解性能提高藥物的穩(wěn)定性改善藥物的吸收和提高生物利用度降低藥物的毒副作用和刺激性使液體藥物粉末化改善藥物制劑的性能用作蛋白質(zhì)和多肽類藥物的載體當(dāng)前第8頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

立體結(jié)構(gòu)?-CD環(huán)狀構(gòu)型性質(zhì)：環(huán)糊精具有環(huán)狀空桶的特殊結(jié)構(gòu)，可以包含很多小分子化合物；呈親水性，為水溶性的白色粉末，對(duì)酸不穩(wěn)定，對(duì)堿、熱和機(jī)械作用較穩(wěn)定；毒性低。當(dāng)前第9頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)當(dāng)前第10頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)環(huán)糊精衍生物甲基化環(huán)糊精

2,6-二甲基-β-CYD（DM-β-CYD）、2,3,6-三甲基-β-CYD(TM-β-CYD)、不定位甲基化-β-CYD（RM-β-CYD）在水中的溶解度高于母體CYD，溶解度隨溫度的升高而降低，制成液體制劑加熱或滅菌時(shí)會(huì)出現(xiàn)沉淀，濁點(diǎn)80度，冷卻后又再溶解。在有機(jī)溶劑中的溶解度高于母體CYD當(dāng)前第11頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)羥烷基化環(huán)糊精包括羥丙基-CYD(HP-CYD)、羥乙基-CYD(HE-CYD)羥丙基-CYD：所有衍生物溶解度大于50g/L，溶解度隨溫度升高而增大。羥乙基-CYD性質(zhì)與羥丙基－CYD相似當(dāng)前第12頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)支鏈CYD分支鏈?zhǔn)且恍┨堑娜〈铮咸烟腔?CYD（G1-CYD）、麥芽糖基-CYD（G2－CYD）、麥芽三糖基-CYD（G3－CYD）溶解度高于母體γ－CYD，溫度對(duì)其溶解度的影響小對(duì)酸穩(wěn)定性：β－CYD<G1-β–CYD<G2-β–CYD<2G2-β–CYD當(dāng)前第13頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)疏水性的CYD衍生物用于做控釋制劑中緩釋部分的阻滯劑或親水性藥物的緩釋載體常用的為羥基的H被乙基或酰基取代的衍生物2,6-二乙基-β-CYD(DE-β-CYD)，2,3,6-三乙基-β-CYD(TE-β-CYD)水溶性隨取代基的增加而按比例遞減當(dāng)前第14頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)離子型CYD衍生物包括羧基-CYD衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物如：6-羧甲基鈉-β-CYD（CM-β-CYD），2,3,6－丁磺基鈉－β-CYD在較大pH范圍內(nèi)具有較大溶解度當(dāng)前第15頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)兩親性CYD衍生物在CYD分子外部嫁接疏水性的側(cè)鏈，使其不僅具有親水性，同時(shí)也有一定的親脂性可以形成膠團(tuán)，作為難溶性藥物的載體，可作靶向制劑的載體溶解度：低溫時(shí)短鏈取代產(chǎn)物溶解度高，高溫時(shí)長(zhǎng)鏈取代產(chǎn)物溶解度高。當(dāng)前第16頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)CYD衍生物的安全性毒性：分子間的氫鍵是其水溶性小并具有腎毒性的主要原因。應(yīng)選擇能消除形成分子間氫鍵基團(tuán)的衍生物。刺激性：對(duì)局部組織的刺激作用與衍生物種類有關(guān)。毒性明顯低于其他滲透促進(jìn)劑。肌內(nèi)注射DM-β-CYD刺激性強(qiáng)，羥烷基化-β-CYD、分支鏈β-CYD和SBE-β-CYD肌注沒有或僅有輕微的刺激性評(píng)價(jià)CYD衍生物對(duì)肌肉的刺激性：將CYD衍生物溶于滅菌生理鹽水中，注射于兔股四頭肌外側(cè)，由股肌所受到的刺激程度評(píng)價(jià)刺激性。溶血活性：某些CYD的衍生物可以“萃取”紅細(xì)胞膜上的成分，如磷脂、膽固醇和蛋白質(zhì)，造成膜的破裂和細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)的丟失。當(dāng)前第17頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)包合物的形成和包合作用主分子和客分子進(jìn)行包合作用時(shí)，相互之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不存在離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等化學(xué)健的形成，CYD的包合物作用主要是一種物理過程。當(dāng)前第18頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)影響包合物形成的因素客分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分子大小、極性、分子狀態(tài)主分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

客分子對(duì)CYD的空洞有選擇作用；CYD衍生物對(duì)藥物的增溶作用有差異，如甲基化CYD，甲基化程度較低的衍生物對(duì)藥物增溶作用比較強(qiáng)，離子型CYD衍生物所帶的電荷與藥物分子電荷相反，由于靜電作用會(huì)增加包合作用。包合物中主、客分子的比例大多數(shù)為1：1，客分子體積大時(shí)比例會(huì)發(fā)生改變高分子聚合物的影響一些聚合物，如水溶性纖維素衍生物與CYD形成絡(luò)合物，增加包合物溶解度，提高藥物在從生物膜中的通透量當(dāng)前第19頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)包合作用的特點(diǎn)單分子包合物藥物締合作用的影響包合物的競(jìng)爭(zhēng)作用光學(xué)異構(gòu)體的選擇性當(dāng)前第20頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)環(huán)糊精包合物的制備和舉例制備包合物前應(yīng)考慮以下三個(gè)問題：

1、客分子藥物的性質(zhì)：分子的結(jié)構(gòu)、大小、溶解性、穩(wěn)定性2、CYD的選擇：CYD的性質(zhì)（溶解性、空洞大小）和來源3、包合方法的選擇當(dāng)前第21頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)制備方法1、飽和水溶液法常用于水中溶解度小的CYD。操作方法：先將CYD配成飽和溶液，再加入藥物充分混合，經(jīng)攪拌或超聲使藥物與CYD起包合作用而形成包合物。所得包合物若為固體，經(jīng)過濾、水洗、再用少量適當(dāng)?shù)娜苊较慈埩羲幬铮稍锛吹贸善?。若藥物在水中溶解度較大，其包合物仍可部分溶解于溶液中，可加入某些有機(jī)溶劑或減壓濃縮，以促使包合物析出當(dāng)前第22頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)陳皮揮發(fā)油-β-CYD包合物的制備取β-CYD6g，加適量蒸餾水，使完全溶解，制成飽和溶液（或近飽和溶液）后，與陳皮揮發(fā)油1ml（配成50%乙醇溶液）相混合，恒溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間后，置冰箱冷藏過夜，抽濾，包合物用少量乙醚洗滌2次，至無陳皮香味，40度真空干燥4小時(shí)，即得粉末狀陳皮揮發(fā)油-β-CYD包合物。當(dāng)前第23頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2、溶液－攪拌法用于水中溶解度較大的γ-CYD,DM-β-CYD,HP-β-CYD方法：在CYD的未飽和溶液中，加入客分子藥物，不斷攪拌，使產(chǎn)生微晶，過濾，干燥，即得。原理：包入客分子后，溶解度下降使晶體析出。當(dāng)前第24頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)維A酸-HP-β-CYD包合物的制備方法：200mgHP-β-CYD和46mg維A酸溶于60ml乙醇中，置N2氣流并遮光的容器中攪拌8天后，溶液經(jīng)真空干燥，加少量異丙醇洗滌，除去未包合的維A酸，沉淀物置干燥器中干燥48小時(shí)后即得。注：維A酸可用于治療痤瘡和粉刺等皮膚性疾病，因其易受氧化、遇光、熱不穩(wěn)定，另外溶解度小，局部應(yīng)用刺激性大，制成包合物后，可以明顯改善以上不足。當(dāng)前第25頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)3、研磨法分為：直接研磨法和搓粘法直接研磨法：直接將藥物和CYD的物理混合物研磨一定時(shí)間，可形成包合物。搓粘法：取CYD先加入2－5倍量水研勻，加入客分子藥物（必要時(shí)可將客分子藥物溶于少量適當(dāng)溶劑中）置研磨機(jī)中充分混合研磨成糊狀，低溫干燥用適當(dāng)溶劑洗凈，再干燥即得包合物。兩種方法得到的包合物形態(tài)不同當(dāng)前第26頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)魚腥草素-β-CYD包合物的制備

方法：按摩爾比1:1分別稱取適量魚腥草素和β-CYD，先將β-CYD置研缽中，加適量水研磨成均勻糊狀后，加入魚腥草素，再充分研磨均勻，抽濾，將所得物低溫干燥，過60目篩。效果：制成包合物后魚腥草素的溶解度增大11.4倍，溶出速率及穩(wěn)定性也增強(qiáng)，并可掩蓋其不良?xì)馕?。?dāng)前第27頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)4、冷凍干燥法適用于制成包合物后易溶于水，且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。當(dāng)前第28頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)溴匹立明－CYD包合物的制備方法：將溴匹立明與CYD按1:1摩爾比稱量，溶于含0.14%的NH4OH水溶液中，攪拌溶解并通過0.45nm孔徑的微孔濾膜，置液氮罐中冷藏再冷凍干燥24h，即得。效果：溴匹立明具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，但溶解度小，口服后生物利用度低，制成包合物后，可提高溶解度，其中以HP-β-CYD效果最為明顯。當(dāng)前第29頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)環(huán)糊精包合物的驗(yàn)證驗(yàn)證：主要是鑒別藥物是否已被CYD包入空穴內(nèi)以及包合的方式當(dāng)前第30頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)鑒別方法1、顯微鏡法和電鏡法原理：藥物形成包合物后，可引起晶格排列發(fā)生變化，因此使得空白包合物和含藥包合物的形狀有所不同，通過顯微鏡觀察即可容易區(qū)分。鹽酸氯胺酮–β-CYD包合物的顯微觀察：取含藥包合物和同法制備的空白包合物各少許，置顯微鏡下觀察，空白包合物為規(guī)則板狀結(jié)晶，而包合物為不規(guī)則塊狀粉末。當(dāng)前第31頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2、相溶解度法不僅可以確定包合物的形成，也是評(píng)價(jià)包合物溶解性能的常用方法。以藥物濃度為縱坐標(biāo)，CYD濃度為橫坐標(biāo)，通過測(cè)定藥物在不同濃度的CYD溶液中的溶解度，可以得到相溶解度圖。當(dāng)前第32頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)3、薄層色譜法通過選擇合適的展開劑，觀察色譜展開后藥物和包合物的斑點(diǎn)的位置，包合物在同樣條件下不會(huì)有展開斑點(diǎn)。當(dāng)前第33頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)4、紫外分光光度法根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)及其與CYD包合的方式，可以出現(xiàn)以下三種情況：（1）純藥物的吸收峰在包合物中消失（2）藥物在包合物中的紫外掃描曲線隨CYD濃度增加而下降，這種情況見于藥物結(jié)構(gòu)中的發(fā)色基團(tuán)被包入CYD的空洞中。（3）包合物紫外掃描曲線隨CYD濃度增加而向上移，這種情況見于難溶性藥物被CYD包合后，溶解度增加，因此吸光度也增大。當(dāng)前第34頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)5、熒光光譜法用于具有熒光的藥物藥物分子包入環(huán)糊精空穴中，分子運(yùn)動(dòng)會(huì)受到相應(yīng)的限制，使熒光強(qiáng)度增強(qiáng)。當(dāng)前第35頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)6、X－射線衍射法7、熱分析法8、圓二色譜法9、紅外分光光度法10、核磁共振法當(dāng)前第36頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)

環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評(píng)價(jià)一、包合物的含量測(cè)定包合物含量計(jì)算公式：評(píng)價(jià)包合物工藝：包合物含量＝包合物中藥物的量（g)包合物量（g)×100%收得率＝包合物量（g)（CYD+藥物）量（g)