新生兒黃疸的幾個(gè)問(wèn)題

與消化科相關(guān)的兩大問(wèn)題新生兒巨細(xì)胞病毒感染膽汁淤積性肝炎的診治1當(dāng)前第1頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)尿里或血液里檢測(cè)出巨細(xì)胞病毒即可診斷感染嗎？診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？用不用治療？用藥指征？藥物治療可以清除病毒嗎？如何感染的？母乳中檢測(cè)到了巨細(xì)胞病毒，還能母乳喂養(yǎng)嗎？巨細(xì)胞病毒感染后可以進(jìn)行計(jì)劃免疫預(yù)防接種嗎？問(wèn)題：2當(dāng)前第2頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)問(wèn)題1：尿里檢測(cè)出巨細(xì)胞病毒或血液里檢測(cè)出抗體即可診斷感染嗎？診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？過(guò)度診斷？3當(dāng)前第3頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)4當(dāng)前第4頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)5當(dāng)前第5頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)病毒學(xué)證據(jù)直接證據(jù)病毒分離：診斷活動(dòng)性HCMV感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”；檢測(cè)培養(yǎng)物病毒抗原可縮短檢出時(shí)間；電子顯微鏡下找到病毒顆?；蚬鈱W(xué)顯微鏡下找到巨細(xì)胞包涵體（陽(yáng)性率低）；免疫標(biāo)記技術(shù)檢測(cè)病毒抗原，如IEA、EA、和pp65抗原等；逆轉(zhuǎn)錄PCR法檢測(cè)病毒特異性基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，陽(yáng)性表明活動(dòng)性感染；實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)病毒特異性DNA載量。6當(dāng)前第6頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)腎臟和唾液腺是無(wú)癥狀HCMV感染者常見(jiàn)排毒部位，即使從該部位分離出病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物需慎重解釋。尿液、唾液中HCMV-DNA在很多病人癥狀緩解后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在，故不宜用于監(jiān)測(cè)抗病毒藥物療效。7當(dāng)前第7頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)間接證據(jù)：主要來(lái)自特異性抗體檢測(cè)原發(fā)感染證據(jù)動(dòng)態(tài)觀察到抗HCMVIgG抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)；抗HCMVIgM陽(yáng)性而抗HCMVIgG陰性或低親和力IgG陽(yáng)性。近期活動(dòng)性感染證據(jù)雙份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高；抗HCMVIgM陽(yáng)性。新生兒HCMVIgM陽(yáng)性為原發(fā)感染的證據(jù)。6個(gè)月內(nèi)嬰兒應(yīng)考慮到來(lái)自母體的IgG抗體。嚴(yán)重免疫缺陷者或嬰幼兒可出現(xiàn)特異性IgM抗體假陰性。體內(nèi)高水平IgG或類風(fēng)濕因子可致特異性IgM抗體假陽(yáng)性。attention8當(dāng)前第8頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷：具備活動(dòng)性感染的病毒學(xué)證據(jù)，臨床上又具有HCMV性疾病相關(guān)表現(xiàn)，排除現(xiàn)癥疾病的其他常見(jiàn)病因后可做出臨床診斷確定診斷：從活檢病變組織或特殊體液如腦脊液、肺泡灌洗液內(nèi)分離到HCMV病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物（病毒抗原或基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）時(shí)HCMV疾病的確診證據(jù)。9當(dāng)前第9頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)用不用治療？用藥指征？藥物治療可以清除病毒嗎？過(guò)度治療？問(wèn)題2：10當(dāng)前第10頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)用藥指征抗病毒治療對(duì)免疫抑制者是有益的；免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀感染或輕度疾病無(wú)需抗病毒治療。HCMV具有潛伏-活化的生物學(xué)特征，一旦感染，將持續(xù)終身。藥物治療只能抑制病毒復(fù)制，不能清除病毒。11當(dāng)前第11頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)主要指征：符合臨床診斷或確定診斷的標(biāo)準(zhǔn)并有較嚴(yán)重或易致殘的HCMV疾病，如間質(zhì)性肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎（可累及黃斑而致盲），尤其是免疫抑制個(gè)體如AIDS患者；移植后預(yù)防性用藥；有中樞神經(jīng)損傷（包括感音神經(jīng)性耳聾）的先天性感染者，早期應(yīng)用可防止聽(tīng)力和中樞神經(jīng)損傷的惡化。有建議對(duì)嚴(yán)重支氣管肺發(fā)育不良需用激素治療的HCMV感染早產(chǎn)兒預(yù)防用藥。12當(dāng)前第12頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)母乳中檢測(cè)到了巨細(xì)胞病毒，還能母乳喂養(yǎng)嗎？停母乳喂養(yǎng)？問(wèn)題3：13當(dāng)前第13頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)排泌CMV母乳喂養(yǎng)問(wèn)題CMV經(jīng)母乳傳播是生后一年內(nèi)獲得性CMV感染的重要來(lái)源之一。母乳排毒率為13%，較機(jī)體其他部位排毒率高，咽部為2.4%，尿?yàn)?.7%，宮頸為10.1%。經(jīng)母乳感染的嬰兒，經(jīng)過(guò)30~120天的潛伏期出現(xiàn)病毒尿，但多為亞臨床感染，致病率很低。另有人認(rèn)為，可以把此種感染看成是一種自然免疫形式，由于母乳有著不可替代的營(yíng)養(yǎng)學(xué)和免疫學(xué)價(jià)值，不應(yīng)因此停止母乳喂養(yǎng)。14當(dāng)前第14頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)排泌CMV母乳喂養(yǎng)問(wèn)題已感染HCMV嬰兒可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，無(wú)需處理早產(chǎn)和低出生體重兒需處理帶病毒母乳后喂養(yǎng)帶病毒母乳的處理：母乳-15℃凍存1d以上，降低CMV滴度（62.5-72℃，5s）巴斯德滅菌法可消除病毒感染性。兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治的建議。中華兒科雜志，2012，50（4）；29015當(dāng)前第15頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)問(wèn)題4：巨細(xì)胞病毒感染后可以進(jìn)行計(jì)劃免疫（預(yù)防接種）嗎？16當(dāng)前第16頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)預(yù)防接種單純CMV感染，不伴任何癥狀，不是任何計(jì)劃免疫項(xiàng)目的禁忌證。肝功能輕微異常者，有些重要的1類疫苗可以考慮邊治療邊接種。臺(tái)灣學(xué)者對(duì)膽道閉鎖的患兒，一般在一歲以后進(jìn)行肝移植，其中一個(gè)原因是到一歲時(shí)，可以完成全部計(jì)劃免疫，當(dāng)然這樣患兒建立主動(dòng)免疫的成功率較低。17當(dāng)前第17頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)

嬰兒膽汁淤積性肝病診治中注意的幾個(gè)問(wèn)題18當(dāng)前第18頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)膽汁淤積—嬰兒期肝病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)；活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率為1/2500-1/5000定義：指各種原因引起的肝細(xì)胞和(或)毛細(xì)膽管分泌功能障礙，或由膽管病變導(dǎo)致膽汁進(jìn)入十二指腸內(nèi)減少。病程超過(guò)14天的持續(xù)結(jié)合膽紅素升高（>2mg/dl或超過(guò)總膽紅素的20%），常見(jiàn)表現(xiàn)：皮膚黏膜黃染遷延不退，白便，尿色深和肝大。（TBIL<85mmol/L時(shí),DBIL>17mmol/L;或

TBIL>85

mmol／L,DBIL占TBIL的比例>20％）。概述19當(dāng)前第19頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)膽汁淤積的病理生理及臨床特征畢脫斑、上皮角化脂蛋白X血肝、脾腸潴留/反流膽紅素膽酸糞便變白膽紅素（直膽為主）黃疸膽酸瘙癢、肝毒性膽固醇黃色瘤磷脂肝細(xì)胞、膽管內(nèi)膽汁淤積肝細(xì)胞壞死、巨形變肝、脾腫大肝功能異?；謴?fù)進(jìn)行性肝病（膽汁性肝硬化）門脈高壓腹水出血脂肪吸收不良脂溶性維生素缺乏AD佝僂病、手足搐搦癥K出血、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)E神經(jīng)肌肉退行變肝功能衰竭膽汁淤積（膽汁減少）20當(dāng)前第20頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)21當(dāng)前第21頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)22當(dāng)前第22頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)嬰兒膽汁淤積癥病因譜新生兒肝炎

膽管疾病膽汁淤積綜合征病毒性膽管病

PFIC1、2、3型巨細(xì)胞病毒等膽道閉鎖良性再發(fā)性膽汁淤積肝炎病毒膽總管囊腫

a1-抗胰蛋白酶缺乏梅毒、HIV

Alagille綜合征囊性纖維化細(xì)菌性和寄生蟲(chóng)性

Caroli病垂體功能低下細(xì)菌性膿毒血癥新生兒硬化性膽管炎酪氨酸血癥尿路感染等其他尼曼-匹克病毒性作用膽石癥半乳糖、果糖血癥藥物粘稠膽汁肝糖原累積癥腸外營(yíng)養(yǎng)腫瘤/占位

Citrin缺乏癥鋁膽酸合成障礙23當(dāng)前第23頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)嬰兒膽汁淤積癥病因譜Dhawan教授（英國(guó)國(guó)王學(xué)院）診治新生兒膽汁淤積癥1970~1990年1046例膽道閉鎖32%a1-抗胰蛋白酶缺乏18%Alagille綜合征5.8%膽總管囊腫3.3%特發(fā)性嬰兒肝炎31.6%其他疾病9.3%1991~2008年1625例特發(fā)性嬰兒肝炎40%膽道閉鎖20%a1-抗胰蛋白酶缺乏11%Alagille綜合征4%膽總管囊腫等5%其他疾病腸外營(yíng)養(yǎng)6%PFIC5%垂體功能低下2%各種感染2%24當(dāng)前第24頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)肝炎與膽道閉鎖的鑒別1、臨床表現(xiàn)：膽閉患兒生后不久出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淡甚至白陶土樣便、尿色加深。2、查體：肝臟增大可平臍，脾臟增大明顯3、影像學(xué)檢查：腹部B超：肝臟增大、無(wú)膽管擴(kuò)張、禁食4h未見(jiàn)膽囊或小膽囊（膽囊正常也不能排除膽道閉鎖）。肝門纖維塊(三角征)是膽道閉鎖的特異性表現(xiàn)。肝臟MRCP4、對(duì)治療反應(yīng)。25當(dāng)前第25頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)26當(dāng)前第26頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)27當(dāng)前第27頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)28當(dāng)前第28頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)腸道外營(yíng)養(yǎng)(TPN)20-30%發(fā)生，早產(chǎn)兒可高達(dá)30-50%機(jī)制不清，可能與營(yíng)養(yǎng)失衡、感染、饑餓、肝功能不成熟有關(guān)黃疸可在2周后出現(xiàn)，但在1周時(shí)可出現(xiàn)膽汁酸、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等升高。29當(dāng)前第29頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)臨床表現(xiàn)為肝炎綜合征的患兒，如果黃疸和肝脾腫大嚴(yán)重、合并感染后出現(xiàn)肝病危象、伴有中度以上代謝性酸中毒或高血氨等代謝異常—遺傳代謝性肝病膽汁淤積明顯，而g-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正?；蛳陆?，應(yīng)考慮家族性進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥的可能膽汁淤積進(jìn)行性加重并排除膽管發(fā)育異常時(shí)應(yīng)考慮膽汁酸代謝障礙性疾病。病情嚴(yán)重程度不能完全用HCMV疾病揭示時(shí)尤應(yīng)注意尋找其他基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病，以免延誤病情。30當(dāng)前第30頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥(progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC)進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥是為常染色體隱性遺傳性疾病，該病由于各種基因突變而造成肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞上各功能蛋白的生成、修飾及調(diào)控缺陷導(dǎo)致肝細(xì)胞性膽汁淤積。PFIC患兒盡管沒(méi)有膽管閉鎖，但仍不能將膽汁從肝內(nèi)引流出去。主要以膽汁淤積為臨床特征，通常發(fā)生在新生兒期或1歲以內(nèi)，在兒童期或青春期可因肝衰竭致死，該病罕見(jiàn)，在美國(guó)報(bào)道的低GGT型PFIC患者不多于200例，而高GGT型PFIC更為罕見(jiàn)。31當(dāng)前第31頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)嬰兒膽汁淤積癥的治療營(yíng)養(yǎng)管理：膽汁淤積時(shí)脂肪吸收不良，改用強(qiáng)化中鏈三酰甘油的配方奶可改善生長(zhǎng)；NICCD時(shí)用去乳糖配方奶。脂溶性維生素的補(bǔ)充：脂肪吸收障礙的同時(shí)脂溶性維生素也吸收不良，特別是維生素D、E、K。維生素A在人體內(nèi)有儲(chǔ)存，并且過(guò)量維生素A有肝毒性，通常不需要大量補(bǔ)充。足夠熱量攝取的情況下仍有生長(zhǎng)緩慢可能是肝病惡化的第一標(biāo)志。32當(dāng)前第32頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)藥物治療利膽藥：促進(jìn)肝細(xì)胞分泌和排泄膽汁，增加膽汁在腸道的排泄。免疫抑制劑：激素，減輕膽管壁水腫S-腺苷蛋氨酸促進(jìn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)腺苷蛋氨酸-依賴性質(zhì)膜磷脂的合成而恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性。克服轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)障礙，促進(jìn)了內(nèi)源性解毒過(guò)程中硫基的合成。33當(dāng)前第33頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)

熊去氧膽酸-----膽汁淤積性疾病的重要用藥34當(dāng)前第34頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)作用機(jī)制可能與穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)線粒體、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫、利膽等有關(guān)，從而改善脂質(zhì)代謝、促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化和排泄目的。雖然尚無(wú)直接證據(jù)顯示熊去氧膽酸可改善膽道閉鎖和完全靜脈外營(yíng)養(yǎng)的膽汁淤積患兒的長(zhǎng)期療效，但許多醫(yī)生在臨床上給不同類型的膽汁淤積患兒使用該藥。35當(dāng)前第35頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)UDCA的作用機(jī)制抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化促進(jìn)膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒保護(hù)肝細(xì)胞UDCA作用機(jī)制清除自由基抗氧化免疫調(diào)節(jié)炎癥抑制36當(dāng)前第36頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)優(yōu)思弗,250mg/粒，25粒/盒，263元/盒進(jìn)口熊去氧膽酸膠囊制劑，半合成工藝，純度>99%生產(chǎn)商：德國(guó)Dr.Falk大藥廠國(guó)家基本藥物目錄，醫(yī)保甲類藥物膽汁淤積肝病或伴膽汁淤積慢性肝膽疾病的首選用藥37當(dāng)前第37頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)嬰兒淤膽型肝炎觀察熊去氧膽酸對(duì)嬰兒淤膽型肝炎的療效。入組70例患兒，平均年齡5.2個(gè)月，按照入院時(shí)間先后依次分入試驗(yàn)組，對(duì)照組采用常規(guī)抗病毒降酶治療，治療組使用熊去氧膽酸治療，劑量為15-25mg/kg/d。療程15-20天。陳均亞.小劑量地塞米松和熊去氧膽酸治療嬰兒淤膽型肝炎療效觀察.浙江醫(yī)學(xué).2007,29(6):611-612結(jié)論：熊去氧膽酸能顯著降低ALT，總膽紅素，γ-GT水平，改善患兒生化指標(biāo)，副作用小。38當(dāng)前第38頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)難治性全腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的嬰兒膽汁淤積癥觀察優(yōu)思弗對(duì)難治性全腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的嬰兒膽汁淤積癥的療效。入組13例新生兒患兒，平均年齡3.2天，出生體重低于1500g，所有患兒均接受熊去氧膽酸治療，劑量15-20mg/kg/d，觀察15周。結(jié)論：熊去氧膽可顯著減低患兒血清ALT，AST，GGT等水平，未見(jiàn)不良反應(yīng)。Al-HathlolK,etal.SingaporeMedJ.2006,47(2):14739當(dāng)前第39頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期四\0點(diǎn)進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥Dinle