第十六章肝功能不全

正常肝臟的大體標本和腹腔鏡下的肝臟、膽囊

當前第1頁\共有75頁\編于星期六\8點代謝：物質代謝和能量代謝物質合成：白蛋白、凝血因子等分泌和排泄：膽汁

解毒：藥物、毒物和代謝廢物

免疫功能：細胞免疫、體液免疫

肝臟是人體內最大的腺體，肝臟的生理功能:

當前第2頁\共有75頁\編于星期六\8點肝功能障礙的原因

感染：肝炎病毒

細菌、寄生蟲等藥物：肝細胞毒損害、肝內膽汁淤積酒精：遺傳代謝障礙：如肝豆狀核變性營養(yǎng)因素：營養(yǎng)不良→脂肪肝→肝硬化隨食物攝入的毒物(亞硝酸鹽、黃曲霉素)免疫因素：嚴重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎當前第3頁\共有75頁\編于星期六\8點肝炎病毒當前第4頁\共有75頁\編于星期六\8點當前第5頁\共有75頁\編于星期六\8點肝功能障礙的原因

感染：肝炎病毒

細菌、寄生蟲等藥物：肝細胞毒損害、肝內膽汁淤積酒精：遺傳代謝障礙：如肝豆狀核變性營養(yǎng)因素：營養(yǎng)不良→脂肪肝→肝硬化

隨食物攝入的毒物(亞硝酸鹽、黃曲霉素)免疫因素：嚴重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎當前第6頁\共有75頁\編于星期六\8點藥物（1）肝細胞毒損傷異煙肼、氟烷氨甲喋呤、四環(huán)素（2）肝內膽汁淤積氯丙嗪 （3）混合性肝損害當前第7頁\共有75頁\編于星期六\8點肝功能障礙的原因

感染：肝炎病毒

細菌、寄生蟲等藥物：肝細胞毒損害、肝內膽汁淤積酒精：遺傳代謝障礙：如肝豆狀核變性營養(yǎng)因素：營養(yǎng)不良→脂肪肝→肝硬化

隨食物攝入的毒物(亞硝酸鹽、黃曲霉素)免疫因素：嚴重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎當前第8頁\共有75頁\編于星期六\8點酒精肝臟的第二號殺手

45克酒精/天，連續(xù)5年，29．8％攝入的酒量×酒精度×0.8＝攝入的酒精量

當前第9頁\共有75頁\編于星期六\8點酒精乙醇→乙醛→乙酸線粒體的結構和功能損害抑制蛋白質合成和分泌刺激細胞外基質的合成抑制脂酸的氧化當前第10頁\共有75頁\編于星期六\8點肝功能障礙的原因

感染：肝炎病毒

細菌、寄生蟲等藥物：肝細胞毒損害、肝內膽汁淤積酒精：遺傳代謝障礙：如肝豆狀核變性營養(yǎng)因素：營養(yǎng)不良→脂肪肝→肝硬化

隨食物攝入的毒物(亞硝酸鹽、黃曲霉素)免疫因素：嚴重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎當前第11頁\共有75頁\編于星期六\8點肝功能障礙的原因

感染：肝炎病毒

細菌、寄生蟲等藥物：肝細胞毒損害、肝內膽汁淤積酒精：遺傳代謝障礙：如肝豆狀核變性營養(yǎng)因素：營養(yǎng)不良→脂肪肝→肝硬化

隨食物攝入的毒物(亞硝酸鹽、黃曲霉素)免疫因素：嚴重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎當前第12頁\共有75頁\編于星期六\8點肝功能障礙的原因

感染：肝炎病毒

細菌、寄生蟲等藥物：肝細胞毒損害、肝內膽汁淤積酒精：遺傳代謝障礙：如肝豆狀核變性營養(yǎng)因素：營養(yǎng)不良→脂肪肝→肝硬化

隨食物攝入的毒物(亞硝酸鹽、黃曲霉素)免疫因素：嚴重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎當前第13頁\共有75頁\編于星期六\8點肝實質細胞和非實質細胞受損(廣泛)肝星形細胞、竇內皮細胞、Kupffer細胞等肝組織變性、壞死、纖維化及肝硬化等黃疸、出血、繼發(fā)性感染腎功能障礙、頑固性腹水、肝性腦病肝功能不全

(hepaticinsufficiency)致肝損害因素代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能障礙當前第14頁\共有75頁\編于星期六\8點肝功能衰竭

(hepaticfailure)

一般是指肝功能不全的晚期階段，臨床上以肝腎綜合征和肝性腦病表現為主。當前第15頁\共有75頁\編于星期六\8點肝性腦病

hepaticencephalopathy概念、分類、分期發(fā)病機制誘因防治原則當前第16頁\共有75頁\編于星期六\8點一、概念、分類和分期(Concept,Etiologyandclassification)當前第17頁\共有75頁\編于星期六\8點

由于急性或慢性肝功能不全引起的、以中樞神經系統(tǒng)功能代謝障礙為主要特征的、臨床上出現一系列神經精神癥狀、最終出現肝性昏迷的神經精神綜合征。

(一)肝性腦病的概念(concept)當前第18頁\共有75頁\編于星期六\8點內源性肝性腦病外源性肝性腦病(二)分類

(Classification)根據毒性物質來源分類當前第19頁\共有75頁\編于星期六\8點

由急性嚴重肝細胞壞死

引起，毒性物質在通過肝臟

時未經解毒即進入體循環(huán)。內源性肝性腦病當前第20頁\共有75頁\編于星期六\8點

多由慢性肝臟疾患引起，

毒性物質通過分流繞過肝臟，

未經解毒即進入體循環(huán)。外源性肝性腦病當前第21頁\共有75頁\編于星期六\8點當前第22頁\共有75頁\編于星期六\8點內源性肝性腦病外源性肝性腦病(二)分類

(Classification)根據毒性物質來源分類當前第23頁\共有75頁\編于星期六\8點(三)分期(staging)當前第24頁\共有75頁\編于星期六\8點第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降，學習、定向障礙(退位減法)(前驅期)(三)分期(staging)當前第25頁\共有75頁\編于星期六\8點第二期：嗜睡期，精神錯亂、肌張力增高、撲翼樣震顫概念混亂、語言、書寫障礙

(昏迷前期)(三)分期(staging)當前第26頁\共有75頁\編于星期六\8點第三期：昏睡期，但可喚醒，精神錯亂、易怒、暴躁(昏睡期)(三)分期(staging)當前第27頁\共有75頁\編于星期六\8點第四期：昏迷期，神志喪失、不能喚醒(昏迷期)(三)分期(staging)當前第28頁\共有75頁\編于星期六\8點二、發(fā)病機制

(Mechanism)嚴重肝臟疾患肝細胞壞死肝臟不能處理毒性代謝產物毒性產物繞過肝臟,入體循環(huán)肝硬化門-體分流中樞神經系統(tǒng)功能障礙當前第29頁\共有75頁\編于星期六\8點二、發(fā)病機制

(Mechanism)氨中毒學說假性神經遞質學說氨基酸失衡學說γ-氨基丁酸學說當前第30頁\共有75頁\編于星期六\8點（一）氨中毒學說

(Theoryofammoniaintoxication)

嚴重肝臟病時，由于氨的生成增多而清除不足，引起血氨增高；增多的血氨可通過血腦屏障進入腦內，干擾腦細胞的代謝和功能，導致肝性腦病。

血氨升高的原因氨對腦組織的毒性作用當前第31頁\共有75頁\編于星期六\8點正常時血氨的來源與去路來源：腸道細菌產氨；腎臟產氨骨骼肌分解代謝產氨。去路：鳥氨酸循環(huán)；生成谷氨酸及谷氨酰胺；腎臟泌氨；肺部呼出。當前第32頁\共有75頁\編于星期六\8點

NH3

NH4+H+OH-當前第33頁\共有75頁\編于星期六\8點1.血氨水平升高的原因(causesofbloodammoniaincreasing)

血氨的清除不足血氨的生成增多(腸道pH對氨吸收的影響)

NH3

NH4+H+OH-當前第34頁\共有75頁\編于星期六\8點(1)氨清除不足A、急慢性肝功能障礙ATP供給不足酶活性降低底物缺乏鳥氨酸循環(huán)障礙尿素合成血氨B、建立側枝循環(huán)的肝硬化病人、門-體靜脈吻合術后病人腸道的氨繞過肝，沒進行尿素合成直接進入體循環(huán)當前第35頁\共有75頁\編于星期六\8點

(2)氨的產生過多

蛋白質→氨基酸氨氧化酶上消化道出血血液蛋白質分解①腸道產氨增多腸粘膜淤血、水腫食物消化、吸收和排空食物殘渣中的蛋白質③肌肉產氨增多肌肉活動增強腺苷酸分解產氨②與腎臟有關的產氨增多氨尿素酶肝腎綜合征氮質血癥胃腸道的尿素NH4+排出↓、NH3重吸收肝衰常合并呼堿當前第36頁\共有75頁\編于星期六\8點2.氨對腦組織的毒性作用(intoxicationeffectofammoniaonbraintissue)

干擾腦細胞的能量代謝腦內神經遞質發(fā)生改變對神經細胞膜有抑制作用當前第37頁\共有75頁\編于星期六\8點(1)干擾腦細胞的能量代謝①抑制丙酮酸脫羧酶活性②消耗大量α-酮戊二酸③ATP消耗增加

當前第38頁\共有75頁\編于星期六\8點丙酮酸脫羧酶①抑制丙酮酸脫羧酶②消耗α-酮戊二酸③ATP消耗↑當前第39頁\共有75頁\編于星期六\8點(2)腦內神經遞質的改變興奮性遞質減少：

乙酰膽堿、谷氨酸抑制性遞質增多：

谷氨酰胺、γ-氨基丁酸當前第40頁\共有75頁\編于星期六\8點晚期，氨抑制GABA轉氨酶丙酮酸脫羧酶當前第41頁\共有75頁\編于星期六\8點(3)對神經細胞膜有抑制作用

①氨干擾細胞膜上的鈉泵的活性，影響復極后期膜的離子轉運，使膜電位變化和興奮性異常。②氨與鉀離子有競爭作用，影響在細胞膜內外的正常分布，從而干擾神經的傳導活動。Na+-K+ATP酶Na+K+神經細胞干擾神經傳導活動K+內流興奮性異常膜電位改變NH3K+NH3當前第42頁\共有75頁\編于星期六\8點當前第43頁\共有75頁\編于星期六\8點1、限制蛋白質攝入,減少氨及其他毒性物質的產生。

2、防止食管下段曲張靜脈破裂出血。

3、口服抗菌素（新霉素）抑制腸道細菌叢生。

4、口服乳果糖,弱酸灌腸，保持腸道內酸性環(huán)境。

NH3NH4+H+OH－結腸內乳酸桿菌大腸桿菌在小腸內不分解乳酸+醋酸

乳果糖治療

當前第44頁\共有75頁\編于星期六\8點（二）假性神經遞質學說1.

假性神經遞質的產生

(synthesisoffalseneurotransmitter)2.假性神經遞質與肝性腦病(falseneurotransmitterand

hepaticencephalopathy)當前第45頁\共有75頁\編于星期六\8點苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺腸道細菌氨基酸脫羧酶肝臟單胺氧化酶分解、清除

正常生理情況下當前第46頁\共有75頁\編于星期六\8點苯乙胺酪胺體循環(huán)苯乙醇胺羥苯乙醇胺肝功能受損

單胺氧化酶活性降低單胺不被分解清除腦β-羥化酶門-體側枝循環(huán)單胺繞過肝臟直接進入病理情況下假性神經遞質的產生當前第47頁\共有75頁\編于星期六\8點Falseneurotransmitters

CHOHCH2NH2HOOctopamine羥苯乙醇胺CH2CH2NH2HOHODopamine多巴胺

Norepinephrine去甲腎上腺素

CHOHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2Phenylethanolamine

苯乙醇胺

Trueneurotransmitters

當前第48頁\共有75頁\編于星期六\8點假性神經遞質(falseneurotransmitter)苯乙胺和酪胺在腦細胞非特異性β-羥化酶的作用下，經羥化分別生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，這兩種物質的化學結構與腦干網狀結構中的真正神經遞質去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但生理功能卻遠較去甲腎上腺素和多巴胺弱，因此，將苯乙醇胺和羥苯乙醇胺稱為假性神經遞質。當前第49頁\共有75頁\編于星期六\8點2.假性神經遞質與肝性腦病(falseneurotransmitterandhepaticencephalopathy)當前第50頁\共有75頁\編于星期六\8點假性神經遞質是如何引起肝性腦病?大腦皮質興奮性沖動↓,嗜睡,昏迷等撲翼樣震顫等假性神經遞質競爭性地取代真性神經遞質腦干網狀結構上行激動系統(tǒng)功能異常錐體外系受到抑制當前第51頁\共有75頁\編于星期六\8點當前第52頁\共有75頁\編于星期六\8點治療：給予左旋多巴因為左旋多巴是多巴胺和去甲腎上腺素的前體，易透過血腦屏障，在神經元處被脫羧形成多巴胺，進而轉變成去甲腎上腺素。真性神經遞質的增多，競爭性地取代假性神經遞質，使正常神經傳導恢復，患者可由昏迷轉為清醒。當前第53頁\共有75頁\編于星期六\8點（三）血漿氨基酸失衡學說

(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)1、血漿氨基酸失衡的表現

2、血漿氨基酸失衡的發(fā)生機制

3、血漿氨基酸失衡與肝性腦病當前第54頁\共有75頁\編于星期六\8點1.血漿氨基酸失衡的表現(manifestationofplasma

aminoacidimbalance)血漿芳香族氨基酸(AAA)升高

支鏈氨基酸(BCAA)減少支鏈氨基酸(BCAA)：纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸芳香族氨基酸(AAA)：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸當前第55頁\共有75頁\編于星期六\8點。

正常時支鏈：芳香氨基酸支鏈芳香支鏈芳香肝昏迷時比值正常時支鏈：芳香氨基酸支鏈芳香支鏈芳香肝昏迷時比值正常時支鏈：芳香氨基酸支鏈芳香支鏈芳香肝昏迷時比值當前第56頁\共有75頁\編于星期六\8點2、血漿氨基酸失衡的發(fā)生機制(pathogenesisofplasma

aminoacidimbalance)芳香族氨基酸和支鏈氨基酸的代謝特點芳香族氨基酸在肝臟代謝支鏈氨基酸被肌肉和脂肪組織攝取和利用胰島素可增加肌肉和脂肪組織對支鏈氨基酸的攝取和利用當前第57頁\共有75頁\編于星期六\8點門體分流2、血漿氨基酸失衡的發(fā)生機制(pathogenesisofplasma

aminoacidimbalance)血漿胰高血糖素血漿胰島素肝功能障礙激素滅活減弱當前第58頁\共有75頁\編于星期六\8點血漿胰島素組織攝取和利用支鏈氨基酸血漿支鏈氨基酸血漿胰高血糖素機體分解代謝芳香族氨基酸釋放入血芳香族氨基酸肝分解能力BCAAAAA比值而失衡當前第59頁\共有75頁\編于星期六\8點3.血漿氨基酸失衡與肝性腦病(plasmaaminoacidimbalance

andhepaticencephalopathy)

當前第60頁\共有75頁\編于星期六\8點引起肝性腦病的機制:正常情況下,BCAA和AAA通過血腦屏障時,由同一載體轉運而進入腦組織。

肝功能受損時，血漿中BCAA減少，AAA增多，進入腦組織AAA增多，使假性神經遞質生成增多，取代真性神經遞質作用，最終導致昏迷。當前第61頁\共有75頁\編于星期六\8點腦內酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸增多×多巴多巴胺×羥苯乙醇胺苯丙氨酸苯乙醇胺色氨酸5-HT抑制性神經遞質假性神經遞質酪氨酸腎上腺素能神經元當前第62頁\共有75頁\編于星期六\8點肝昏迷發(fā)生時可能是由于假性神經遞質取代了真性神經遞質，也可能是由于腦內真性神經遞質合成受阻，或者是二者綜合作用的結果，所以說血漿氨基酸失衡學說是假性神經遞質學說的補充和發(fā)展。治療:

輸入高支鏈氨基酸混合營養(yǎng)液，使AAA進入腦減少，假性神經遞質生成減少，使機體保持意識清醒。當前第63頁\共有75頁\編于星期六\8點（四）γ-氨基丁酸（GABA）學說谷氨酸

脫羧酶GABA肝功能受損GABA清除↓血GABA門-體分流繞過肝臟入通過通透性增高的血腦屏障進入正常:肝臟清除病理:中樞神經系統(tǒng)與GABA受體結合細胞外Cl－內流超級化狀態(tài)神經系統(tǒng)抑制GABA受體GABA12當前第64頁\共有75頁\編于星期六\8點

GABA是中樞神經系統(tǒng)中的主要抑制性遞質,與突觸后神經元的特異性受體結合,引起氯離子通道開放,增加氯離子內流,從而發(fā)揮其生物學效應。GABA毒性效應當前第65頁\共有75頁\編于星期六\