精神科藥物的安全性與副反應(yīng)

精神科藥物的安全性與副反應(yīng)第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一精神分裂癥患者的早亡比普通人群早亡15-20年壽命比普通人群縮短20%2第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一心血管疾病是精神分裂癥患者死亡的主要原因不良生活方式及遺傳素質(zhì)引發(fā)的代謝紊亂是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，服用抗精神病藥物引起的體重增加及其他代謝不良反應(yīng)加重了以上風(fēng)險(xiǎn)。4第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第一和第二代抗精神病藥的副作用第一代抗精神病藥-運(yùn)動(dòng)障礙（EPS/TD）-快感缺乏-鎮(zhèn)靜-中度體重增加-體溫調(diào)節(jié)障礙-高催乳素血癥-體位性低血壓-曬斑-QT間期延長，致命性心率失常（硫利噠嗪）第二代抗精神病藥-體重增加（奧氮平、氯氮平）-糖尿病-高膽固醇血癥-鎮(zhèn)靜-中度運(yùn)動(dòng)障礙（EPS/TD）-低血壓-高催乳素血癥（利培酮）-癲癇發(fā)作（氯氮平）-夜間流涎（氯氮平）-粒細(xì)胞缺乏（氯氮平）-心肌炎（氯氮平）-晶體渾濁（氯氮平）5第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險(xiǎn)因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖6第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險(xiǎn)因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖10第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥物的毒副反應(yīng)心源性猝死-166324名患者中478例發(fā)生，也就是年猝死率0.29%-高劑量治療者的年猝死率0.33%-危險(xiǎn)度評估為“中度”或“低度”，而不是“極少”惡性綜合征氯氮平的致死性反應(yīng)-年發(fā)生率0.88%，年致死率0.02%（1993）-年發(fā)生率0.39%，年致死率0.13%（1999）-心肌炎、心肌病-年發(fā)生率0.032%，年致死率0.012%（2001）11第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一美國1998-2005年所有上市藥物的死亡和嚴(yán)重費(fèi)致死結(jié)局的前15位藥物中的精神藥物藥名排位/例數(shù)藥物分類死亡結(jié)局氯氮平3/3277抗精神病藥利培酮3/1033抗精神病藥奧氮平13/1005抗精神病藥帕羅西汀15/850抗抑郁藥致殘率或奇特嚴(yán)重結(jié)局帕羅西汀5/8095抗抑郁藥奧氮平12/4388抗精神病藥文拉法辛15/3608抗抑郁藥12第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一精神病住院患者的猝死1997-2001，北京市回龍觀醫(yī)院-猝死65例-伴軀體疾病58例（89%）-男住院患者43例（66%）-心電圖異常38例（59%）氯氮平治療27例（42%）1991-2000上海市精神衛(wèi)生中心分部-猝死52例（0.7%）-年齡（61±15）歲-合并軀體疾病96%-男性88%-心電圖異常62%-服氯氮平52%-合用藥物較多13第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二代抗精神病藥的黑框警告FDA公告：對七種非典型抗精神病藥物，添加黑框警告“禁用于老年癡呆的行為異常綜合癥”

-17個(gè)RCT發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，死亡率增加1.6-1.7倍，主要是心力衰竭、猝死及肺部感染

-FDA僅批準(zhǔn)用于精神分裂癥和躁狂發(fā)作七種藥物是：阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齊拉西酮以及雙相作用藥Symbvax14第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一老年患者應(yīng)用傳統(tǒng)藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)22890新用藥的老年患者

傳統(tǒng)藥9142例新型藥13748例COX風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）傳統(tǒng)藥1.37(1.27-1.49)

低劑量1.14(1.04-1.26)高劑量1.73(1.57-1.90)＜40天1.56(1.37-1.78)40-79天1.37(1.19-1.59)80-180天1.27(1.14-1.41)15第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一癡呆門診患者藥物類型與1年死亡風(fēng)險(xiǎn)16第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一傳統(tǒng)抗精神病藥的黑框警告FDA警告：傳統(tǒng)和非典型抗精神病藥增加老年癡呆相關(guān)精神病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)-該警告與2005發(fā)布的類似-2個(gè)研究顯示，在64500老年患者中，傳統(tǒng)藥物死亡風(fēng)險(xiǎn)與非典型藥物相似或者更高-抗精神病藥物沒有治療癡呆相關(guān)精神病適應(yīng)癥17第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一2009年來自美國田納西州的報(bào)告THENEWENGLANDJOURNALOFMEDICINEAtypicalAntipsychoticDrugsandtheRiskofSuddenCardiacDeath非典型抗精神病藥與心源性猝死18第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一猝死風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性p<0.001p=0.01461041052143833671316261.312.012.420.97-1.771.62-2.501.91-3.0622108931043541513276411.592.122.861.03-2.461.70-2.652.25-3.6520第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥的心源性猝死率166324名患者中478例猝死-年猝死率0.29%-高劑量治療者的年猝死率0.33%-危險(xiǎn)度評估為“中度”或“低度”，而不是“極少”21第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二代抗精神病藥平均QTc間期變化在沒有代謝抑制劑并且達(dá)穩(wěn)態(tài)的Cmax時(shí)平均變化95%CI95%CI平均QTc間期的變化（ms）氟哌啶醇齊拉西酮喹硫平利培酮奧氮平硫利噠嗪

15mg/d150mg/d750mg/d6-8mg/d20mg/d300mg/d（n=27）（n=31）（n=27）（n=25）（n=24）（n=30）22第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一氯丙嗪的奎尼丁樣作用奎尼丁作用-抑制hERG編碼的鉀通道-引起QT間期延長，可致尖端扭轉(zhuǎn)性室速，甚至阿斯綜合癥和心源性猝死氯丙嗪抑制hERG鉀通道多數(shù)抗精神病藥可能具有類似作用23第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一正常與延長的QTc標(biāo)準(zhǔn)

單位：毫秒ms男性女性正常值＜430＜430臨界值431~450451~470延長值

＞450＞47025第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一QTc間期延長與心血管預(yù)后QTc延長與不利心血管事件相關(guān)聯(lián)僅僅是在

-QTc≥500ms-同時(shí)具有臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素：

先天性長QT綜合癥，心衰，心動(dòng)過緩，電解質(zhì)紊亂，延長QTc藥物，女性，老年，肝腎功能異常，低代謝狀態(tài)等。下列猝死危險(xiǎn)因素遠(yuǎn)比QTc更高危

-肥胖，膽固醇升高，糖尿病，高血壓，缺乏運(yùn)動(dòng)，吸煙。26第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一如何面對心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)心電圖監(jiān)測

-服藥之前

-抗精神病藥治療初期QT間期延長多見于

-在年長者

平均48歲患者3%

老年癡呆患者6%-高劑量時(shí)

-低血鉀一旦發(fā)現(xiàn)QT間期延長

-減量或停藥

-是否存在藥物相互作用

-減少其他心源性猝死危險(xiǎn)因素

-隨訪心電圖27第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥心源性猝死的防治抗精神病藥與心源性猝死

-心源性猝死年發(fā)生率2.9%，是普通人群2倍

-抑制鉀通道可致QT間期延長

-增加代謝綜合癥以及糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)防治措施關(guān)鍵在于是否存在以下風(fēng)險(xiǎn)

-QT間期延長

-低血鉀-藥物相互作用

-代謝綜合癥或軀體合并癥28第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險(xiǎn)因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖29第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一首發(fā)分裂癥治療期出現(xiàn)EPS的時(shí)間累計(jì)發(fā)生率（%）治療時(shí)間（天）30第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一成人患者TD發(fā)生率第一代藥物每年5.3%10年后60%第二代藥物每年0.5%10年后5%31第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一銀杏提取物改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙AIMS總分p=22.7p<0.0001p=84.2p<0.000132第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一芍藥甘草湯降低女性患者利培酮所致的高催乳素血癥（交叉對照設(shè)計(jì)）催乳素水平降低率P>0.05催乳素相關(guān)反應(yīng)改善率P=0.03734第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一阿立哌唑降低利培酮所致高催乳素血癥

美國的多中心雙盲隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)（2-15mg/d)所有患者利培酮組喹硫平組血清催乳素水平均值變化（ng/ml）35第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一阿立哌唑治療女性藥源性高催乳素血癥36第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一阿立哌唑治療男性利培酮高催乳素血癥組別例數(shù)基線第4周末第8周末第12周末研究組3421.2±4.2475.56±16.4642.30±9.1924.68±7.43對照組3120.44±9.6077.98±14.8179.01±14.7179.04±13.28t值0.580.4911.5523.17p值＞0.05＞0.05＜0.01＜0.0137注：研究組4周末時(shí)在原來利培酮2-6mg/d治療的基礎(chǔ)上加用阿立哌唑5mg/d對照組加服安慰劑，與第4周末比較a：t=11.77，p<0.01；b：t=15.87，p<0.01第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險(xiǎn)因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿病（代謝綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖