成人急性淋巴白血病醫(yī)學(xué)課件

1編輯版ppt

診斷分型預(yù)后分組治療

Burkitt白血病/淋巴瘤的治療

Ph陰性ALL的治療

Ph陽性ALL的治療

CNSL的預(yù)防和治療

2編輯版ppt采用MICM（形態(tài)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)）診斷模式，診斷分型采用WHO2008標(biāo)準(zhǔn)。除外混合表型急性白血病。最低應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型檢查，以保證急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者診斷的可靠性。免疫分型應(yīng)采取多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)。

(1)骨髓中原始/幼稚淋巴細(xì)胞比例20%才可以診斷ALL

(2)最低診斷分型建議參考?xì)W洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組(EGIL)標(biāo)準(zhǔn)。3編輯版ppt1．B系A(chǔ)LL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+，至少兩個(gè)陽性)

早期前B-ALL(B-I)無其它B細(xì)胞分化抗原表達(dá)

普通型ALL(B-II)CD10+

前B-ALL(B-III)胞漿IgM+

成熟B-ALL(B-IV)胞漿或膜或+急性淋巴細(xì)胞白血病的免疫學(xué)分型

(EGIL，1998修改)4編輯版ppt2．T系A(chǔ)LL(胞漿/膜CD3+)

早期前T-ALL(T-I)CD7+

前T-ALL(T-II)CD2+和/或CD5+和/或CD8+

皮質(zhì)T-ALL(T-III)CD1a+

成熟T-ALL(T-IV)膜CD3+，CD1a-

3．伴髓系抗原表達(dá)的ALL(My+ALL)

表達(dá)1或2個(gè)髓系標(biāo)記，但又不滿足雜合性急性

白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。5編輯版ppt

B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類)伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤淋巴母細(xì)胞白血病—前體淋巴細(xì)胞白血病6編輯版ppt前體B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類)原始細(xì)胞常表達(dá)B細(xì)胞的標(biāo)記：CD19、CyCD79a、CyCD22(均非特異的表達(dá))。CD10、sCD22、CD24、PAX5、TdT多為陽性；CD20、CD34變化較大。前體B-ALL按成熟階段分為pro-B-ALL(早期前體B-ALL)：CD19、CyCD79a、

CyCD22、核TdT陽性。

Common-B-ALL(中期)：CD10陽性。

pre-B-ALL(最成熟的前體B-ALL)：胞漿鏈陽性。

7編輯版ppt伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤(1)伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(2)伴t(v;11q23);MLL重排的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(3)伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前體B細(xì)胞

白血病/淋巴瘤

(4)伴超二倍體的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(5)伴亞二倍體的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(6)伴t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(7)伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前體B細(xì)胞白

血病/淋巴瘤8編輯版ppt前體T細(xì)胞白血病/淋巴瘤根據(jù)抗原表達(dá)可以劃分為不同的階段：

(1)pro-T：cCD3+、CD7+、CD2-、CD1a-、CD34+/-。

(2)pre-T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34+/-

(3)corticalT：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a+、CD34-

(4)medullaryT:cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34-、

sCD3+

注：

(1)pro-T和pre-T階段CD4、CD8雙陰性，皮質(zhì)T階段雙陽性，髓質(zhì)T

階段其中之一陽性。

(2)常有克隆性TCR重排，約20％的病例出現(xiàn)IGH基因重排。pro-Tcell:原T細(xì)胞;pre-Tcell:前T細(xì)胞;corticalTcell:皮層細(xì)胞;medullaryTcell:髓細(xì)胞9編輯版ppt細(xì)胞形態(tài)學(xué)—典型BL；變異型：漿細(xì)胞樣和不典型Burkitt/Burkitt樣BL。免疫表型—細(xì)胞表達(dá)輕鏈限制性膜IgM和B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。遺傳學(xué)：均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改變或較少見的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或t(8;22)(q24;q11)-MYC/Ig

形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫表型三項(xiàng)指標(biāo)均不能作為Burkitt淋巴瘤/白血病的金標(biāo)準(zhǔn)，不能僅依據(jù)一項(xiàng)指標(biāo)診斷，而應(yīng)綜合考慮多項(xiàng)指標(biāo)確診。(WHO2008提示)Burkitt淋巴瘤/白血病10編輯版ppt除外混合表型急性白血病

(既往名稱包括雙表型、雜合性急性白血病等)WHO(2001)關(guān)于雙系列和雙表型急性白血病的診斷采用EGIL提出的免疫表型積分系統(tǒng)。規(guī)定髓系積分2分，淋系積分2分才能確立診斷。注意：許多免疫標(biāo)志只是系列相關(guān)而非系列特異性的，僅表達(dá)1～2種系列交叉抗原尚不足以診斷為雙表型白血病，而診為髓系抗原陽性的ALL(My+ALL)或淋系抗原陽性的AML(Ly+AML)更為恰當(dāng)。11編輯版ppt

積分B淋巴細(xì)胞系T淋巴細(xì)胞系髓系

2cCD79a*c/mCD3MPO

cIgM、cCD22抗TCR

1CD19CD2CD117

CD20CD5CD13

CD10CD8CD33

CD10CD65

0.5TdTTdTCD14

CD24CD7CD15

CD1aCD64

*CD79a在某些前體T細(xì)胞白血病∕淋巴瘤也有表達(dá)

歐洲組白血病免疫分類的標(biāo)志積分系統(tǒng)(EGIL)12編輯版pptWHO2008關(guān)于系列不明的急性白血病診斷時(shí)系列標(biāo)記要求髓系髓過氧化物酶(流式、免疫組化或細(xì)胞化學(xué))或單核細(xì)胞分化(至少具備以下兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T細(xì)胞系胞漿CD3(CyCD3，流式或免疫組化)或膜CD3(混合型急性白血病中少見)。B細(xì)胞系(需要多種抗原)

(1)CD19強(qiáng)表達(dá)。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一種強(qiáng)陽性?；?/p>

(2)CD19弱表達(dá)，CD79a、CyCD22、CD10至少兩種強(qiáng)陽性13編輯版ppt二.成人ALL的預(yù)后分組(1)標(biāo)危組年齡35歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)B-ALL30109/L、T-ALL100109/L，4周內(nèi)達(dá)CR。

(2)高危組年齡35歲，WBCB-ALL30109/L、T-ALL100109/L，免疫分型為pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL、或t(4;11)/MLL1-AF4,達(dá)CR時(shí)間超過4周。14編輯版ppt表1：不同研究組成人ALL預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素15編輯版ppt16編輯版pptM.D.Anderson癌癥中心的分組標(biāo)準(zhǔn):采納積分方式，主要指標(biāo)包括:

(1)年齡—45歲為0分，45歲為1分；

(2)體能狀態(tài)(ECOG)—0-2為0分，3-4為2分；

(3)診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)—50109/L為0分，50109/L為2分；

(4)FAB分型—其他為0分，L2為1分；

(5)染色體核型—其他為0分，Ph陽性為2分；

(6)達(dá)CR的療程數(shù)—1療程為0分，2療程為2分；

(7)第14天骨髓原始細(xì)胞比例—5%為0分，5%為1分。根據(jù)上述積分分為低危組(0-1分，占37%)、

中危組(2-3分，占36%)、

高危組(4分，占27%)。17編輯版ppt表2：不同研究組成人ALL預(yù)后分組及療效18編輯版ppt

Burkitt淋巴瘤/白血病的預(yù)后不良因素包括：

年齡偏大體能狀況差疾病晚期(III期以上)

骨髓(尤其是外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累乳酸脫氫酶(LDH)增高等19編輯版ppt

Burkitt淋巴瘤/白血病高危因素:

(1)疾病晚期；

(2)體能狀態(tài)差(ECOG2-4分)；

(3)國(guó)際預(yù)后指數(shù)高；

(4)年齡40歲；

(5)血清乳酸脫氫酶(LDH)升高；

(6)初始治療失??；

(7)貧血；

(8)Burkitt淋巴瘤外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞；

(9)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)；

(10)骨髓浸潤(rùn)/白血?。?/p>

(11)巨大瘤塊(10cm)等。AhmedSO.BMT,2012,1–13(UK)20編輯版ppt

ALL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的治療方案、策略。21編輯版ppt確診急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph陰性或Ph陽性)：若WBC≥50,000/l，或者肝脾、淋巴結(jié)腫大明顯，則使用預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。Burkitt淋巴瘤/白血病:診斷后應(yīng)進(jìn)行預(yù)治療，防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。

預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)口服或靜脈用，連續(xù)35天?？梢院铜h(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合應(yīng)用(200mg/m2/d，靜脈滴注，連續(xù)35天)。22編輯版ppt誘導(dǎo)緩解和緩解后治療治療方案建議采用短療程、短間隔的治療。治療療程應(yīng)不少于6個(gè)，如MDACC的Hyper-CVAD、HD-MTXC+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鑒于CD20單克隆抗體(美羅華)可以明顯改善此類患者的預(yù)后，有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。治療中應(yīng)注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)預(yù)防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療的進(jìn)行?？紤]預(yù)后不良的患者可進(jìn)行干細(xì)胞移植：有合適供體者可以行異基因干細(xì)胞移植(Allo-SCT)，無供體者可以考慮自體干細(xì)胞移植(ABMT)。23編輯版ppt誘導(dǎo)治療至少應(yīng)予長(zhǎng)春新堿(VCR)或長(zhǎng)春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物(如柔紅霉素-DNR、去甲氧柔紅霉素-IDA、阿霉素、米托蒽醌等)、糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶(L-ASP)組成的VDCLP方案，鼓勵(lì)開展臨床研究。

24編輯版ppt25編輯版ppt年青成人和青少年(AYA，<40歲)：臨床試驗(yàn)或參考兒童方案的多藥化療。(如GRAALL2003、CCG-1961、CALGB10403、PETHEMAALL-96方案等)—VDLP、VDCLP40-64歲：臨床試驗(yàn)或多藥化療。(如CALGB8811、Hyper-CVAD、MRCUKALLXII/ECOG2993等)65歲：臨床試驗(yàn)、或多藥化療、或糖皮質(zhì)激素26編輯版pptGRAALL-2003誘導(dǎo)緩解方案:

皮質(zhì)激素預(yù)治療：潑尼松(PDN)60mg/m2/d,d-7至-1

誘導(dǎo)治療：VDCLP方案

PDN60mg/m2/d,d1至14

DNR50mg/m2，d1,2,3;30mg/m2,d15、16

VCR2mgd1,8,15,22

CTX750mg/m2/d，d1、8

750mg/m2，d15(早期治療反應(yīng)良好者)

500mg/m2/q12h，d15、16(早期反應(yīng)較差者)

L-Asp6000IU/m2d8、10、12、18、20、22、24、26

JClinOncol,2009,27(6):91127編輯版pptCALGB8811方案:誘導(dǎo)治療(4周)：VDCLP方案

CTXIV1200mg/m2d1

DNRIV45mg/m2d1,2,3,VCRIV2mgd1,8,15,22PredPO/IV60mg/m2/dd1-21L-ASPSC6000IU/m2,d5,8,11,15,18,22年齡60歲:

CTX800mg/m2,d1

Pred60mg/m2/d,d1-7

DNR30mg/m2/d,d1-3Blood,1995,85(8):2025-203728編輯版ppt完全緩解后的鞏固強(qiáng)化治療：

(1)治療分層：

達(dá)完全緩解后應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)度分組情況判斷是否需要行異基因干細(xì)胞移植。擬行異基因干細(xì)胞移植者、尋找供體。

(2)達(dá)到完全緩解后應(yīng)盡快進(jìn)入緩解后(鞏固強(qiáng)化)治療：

最常用的方案是包括6-8個(gè)療程的治療，其中2-4個(gè)療程為含大劑量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案。29編輯版ppt30編輯版ppt31編輯版ppt維持治療:

ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療，維持治療的基本方案：

6-巰基嘌呤(6-MP)60-100mg/m2每日一次，

MTX15-30mg/m2每周一次。

注意：

(1)6-MP晚上用藥效果更好，可以用硫鳥嘌呤(6-TG)替代6-MP(青少年盡量不用)。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能。

(2)ALL的維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)使用,也可與強(qiáng)化鞏固方案交替序貫進(jìn)行。

(3)自取得完全緩解后總的治療周期至少2年。32編輯版ppt中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病協(xié)作組(CALLG)—CALLG-2008治療方案CALGB8811方案。RichardA.Larson，Blood,1995，85(8)：2025-2037BFM強(qiáng)化方案。WendyStock，Blood,2008；112：1646-1654Hyper-CVAD方案(MDACC)。HagopKantarjian，Cancer，2004，101：2788-80133編輯版pptCALLG-2008治療方案：1.誘導(dǎo)緩解治療：VDCLP2.緩解后治療

CAML(環(huán)磷酰胺、Ara-C、6-巰嘌呤、門冬酰胺酶)

HD-MTX+L-ASP(大劑量甲氨喋呤、門冬酰胺酶)

MA(米托蒽醌+Ara-C)

VDLP

COATD(環(huán)磷酰胺、Ara-C、長(zhǎng)春新堿、VM-26、地塞米松)

TA(VM-26+Ara-C)3.維持治療

6-巰嘌呤、甲氨喋呤34編輯版ppt誘導(dǎo)治療：

(一)非老年(年齡55歲)Ph+ALL的治療

和一般Ph陰性ALL一樣，建議予VCR或長(zhǎng)春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療；鼓勵(lì)進(jìn)行臨床研究。一旦融合基因或染色體核型/FISH證實(shí)為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進(jìn)入Ph＋ALL治療序列：自第8天或第15天開始加用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼等)，伊馬替尼用藥劑量400mg-600mg/日，持續(xù)應(yīng)用。若粒細(xì)胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時(shí)，可以臨時(shí)停用伊馬替尼，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。建議于誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)(約為治療的第287天左右)復(fù)查骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)(診斷時(shí)有異常者)、BCR/ABL融合基因，判斷療效。有干細(xì)胞移植條件者，行HLA配型，尋找供體。血像恢復(fù)后(白細(xì)胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)可以進(jìn)行鞘內(nèi)注射。

Ph/BCR-ABL陽性ALL治療中可以不再應(yīng)用門冬酰胺酶。

(四)

Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療(Ph+ALL)35編輯版ppt緩解后治療

Ph/BCR-ABL陽性ALL的緩解后治療原則上參考一般ALL，但可以不再使用門冬酰胺酶。伊馬替尼應(yīng)盡量持續(xù)應(yīng)用至維持治療結(jié)束(無條件應(yīng)用伊馬替尼的患者按一般ALL的治療方案進(jìn)行，維持治療可以改為干擾素為基礎(chǔ)的方案)。有供體的患者可以在一定的鞏固強(qiáng)化治療后，盡早行Allo-SCT；伊馬替尼持續(xù)口服至行造血干細(xì)胞移植。Allo-SCT后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)BCR/ABL融合基因表達(dá)，伊馬替尼至少應(yīng)用至兩次融合基因?yàn)殛幮?。無供體、無條件或其他原因不能行Allo-SCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強(qiáng)化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。

分子學(xué)陰性的患者可選擇ABMT，ABMT后的患者可予繼續(xù)伊馬替尼(無條件者用干擾素)維持治療。

無條件應(yīng)用伊馬替尼者按計(jì)劃化療，化療結(jié)束后予干擾素為基礎(chǔ)的維持治療。

CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。36編輯版ppt維持治療

可以應(yīng)用伊馬替尼治療者，用伊馬替尼維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，至CR后2年)。不能堅(jiān)持伊馬替尼治療者，采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療，300萬單位/次，1次/隔日(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)，緩解后至少治療2年。維持治療期間應(yīng)盡量保證3-6個(gè)月復(fù)查一次：血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和/或融合基因(BCR/ABL)。37編輯版ppt老年P(guān)h+ALL：可以在確診后采用伊馬替尼+V(D)P為基礎(chǔ)的治療。伊馬替尼連續(xù)應(yīng)用，V(D)P方案間斷應(yīng)用；整個(gè)治療周期至緩解后至少2年。38編輯版ppt年齡15-39歲(AYA)

誘導(dǎo)治療：(1)臨床試驗(yàn)

(2)化療+TKI(化療參考一般ALL)

緩解后：(1)有供體—HSCT

(2)無供體或無法做HSCT，多藥化療+TKI

維持治療年齡40歲(成人)：65歲(無并發(fā)癥)：基本同AYA患者臨床試驗(yàn)或化療+

TKI誘導(dǎo)65歲(或有并發(fā)癥者)：臨床試驗(yàn)或TKI+糖皮質(zhì)激素或TKI+化療。緩解后繼續(xù)TKI激素或繼續(xù)TKI化療39編輯版pptALL整個(gè)治療期間應(yīng)強(qiáng)調(diào)MRD的監(jiān)測(cè)：

(1)早期—誘導(dǎo)治療期間(第14天)或結(jié)束時(shí)(第28天)；

(2)緩解后定期監(jiān)測(cè)，應(yīng)保證緩解后第16、22周的殘留病監(jiān)測(cè)。殘留病水平高的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險(xiǎn),應(yīng)進(jìn)行較強(qiáng)的緩