病理生理學(xué)課件 15 肝性腦病

肝功能不全(Hepaticinsufficiency)安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄧松華第一節(jié)概述Introduction肝臟的正常功能物質(zhì)代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié)免疫：產(chǎn)生Ig和補(bǔ)體；處理抗原、抗體；枯否細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化:

藥物、毒物、激素等肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能腎功能障礙肝性腦?。S疸、出血、繼發(fā)性感染）肝功能不全

(hepaticinsufficiency)

肝功能衰竭

(hepaticfailure)是指肝功能不全的晚期階段，臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭(肝腎綜合征)。

(Manifestationofhepaticinsufficiency)肝功能不全的表現(xiàn)物質(zhì)代謝障礙:低血糖、低蛋白血癥、

低鈉血癥、低鉀血癥膽汁分泌和排泄障礙：高膽紅素血癥

肝內(nèi)膽汁淤積癥凝血障礙：出血免疫功能障礙：腸源性內(nèi)毒素血癥藥物代謝障礙毒物代謝障礙：氨、胺、GABA

等代謝障礙而引起肝性腦病激素滅活障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙激素代謝障礙肝性腹水（hepaticascites)

黃疸（jaundice）

器官功能障礙

(Organsdysfunction)肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome)肝性腦病(Hepaticencephalopathy)

第二節(jié)肝性腦病(Hepaticencephalopathy)肝性腦病(Hepaticencephalopathy)是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征，其進(jìn)一步發(fā)展即為肝昏迷（HepaticComa）臨床：肝性腦病——肝昏迷，但某些患者有精神癥狀數(shù)年，但不發(fā)生昏迷。一、病因、分類(Etiology，classification)嚴(yán)重肝臟疾患肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟(一)病因(Etiology)肝性腦病內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病(二)分類

(Classification)

1、根據(jù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同：內(nèi)源性肝性腦?。‥ndogenetichepaticencephalopathy）由急性肝細(xì)胞廣泛壞死引起，肝臟不能對毒性物質(zhì)解毒，毒物進(jìn)入體循環(huán)，引起腦病。原因：暴發(fā)性肝炎（急性，亞急性肝壞死）——重癥病毒性肝炎——肝毒性毒物中毒（數(shù)天、數(shù)小時(shí)發(fā)生，大多數(shù)患者可死亡）

內(nèi)源性肝性腦病表現(xiàn)：

（1）呈急性經(jīng)過（2）肝功嚴(yán)重受損（3）血液中假性介質(zhì)（4）精神錯(cuò)亂（5）腱反射亢進(jìn)，撲擊樣震顫（甚至去大腦僵直）

外源性肝性腦?。‥xogenoushepaticencephalopathy）又稱門體性肝性腦?。≒SE)多由慢性肝臟疾患引起，毒物繞過肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán).原因：

門脈性肝硬化晚期血吸蟲病肝硬化

表現(xiàn)：（1）呈慢性經(jīng)過（2）慢性進(jìn)行性肝損傷（3）有性格改變（易激急、煩躁）（4）常有誘因觸發(fā)，可反復(fù)發(fā)作外源性肝性腦病內(nèi)源性外源性重癥肝炎、中毒、亞急性肝黃萎縮等肝硬化病因誘因沒有大多數(shù)病例有病程急性發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作血氨常不升高常升高預(yù)后不良，死亡率達(dá)80%較好2、按病程緩急分

急性——相當(dāng)于內(nèi)源性肝性腦病慢性——相當(dāng)于外源性肝性腦病3、按血氨升高與否分

氮性——血氨升高非氮——血氨不高分類外源性一般為氮性，內(nèi)源性可氮性可非氮性二、分期

（Staging）

物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進(jìn)而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)

肝性腦病的分期第一期(前驅(qū)期)

輕微的性格及行為異常欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺，可有撲翼樣震顫第二期(昏迷前期)行為異常嗜睡精神錯(cuò)亂、肌張力增高、經(jīng)常出現(xiàn)撲翼樣震顫

第三期（昏睡期）昏睡精神錯(cuò)亂易怒、暴躁神志喪失不能喚醒沒有撲擊樣震顫第四期(昏迷期)三、發(fā)病機(jī)制

(Mechanism)氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說

γ-氨基丁酸學(xué)說其他(一)氨中毒學(xué)說

(Theoryofammoniaintoxication)

主要論點(diǎn)

血氨↑，進(jìn)入腦組織，引起腦的代謝和功能障礙

1、正常人血氨小于100ug/dl,肝腦病人遠(yuǎn)大于此值，腦脊液中NH3↑2、慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后出現(xiàn)腦病，而限制后好轉(zhuǎn)；3、NH3,癥狀4、動物實(shí)驗(yàn)：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦5、Reye綜合癥：鳥氨酸循環(huán)中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并發(fā)昏迷1、依據(jù)

生理情況下體內(nèi)氨的來源①蛋白質(zhì)分解產(chǎn)氨(聯(lián)合脫氨）②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨（吸收）③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨氨的清除

①肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成胺鹽排出③合成谷氨酰胺④合成嘌呤、嘧啶2.肝病時(shí)血氨升高的原因氨來源增加氨清除（去路）減少

a.

食物蛋白

NH3

b.尿素

NH3腸道細(xì)菌氨基酸氧化酶腸道細(xì)菌尿素酶氨來源增加：外源性（腸道）產(chǎn)氨腸道細(xì)菌生長活躍、氨基酸氧化酶，尿素酶↑腸道未消化蛋白增多、氨基酸↑若合并上消化道出血、腸道內(nèi)血液蛋白↑(2)肝腎腎綜合癥，血中尿素含量增加，腸道內(nèi)尿素↑

(1)肝硬化

門靜脈高壓腸黏膜充血水腫2NH3鳥氨酸循環(huán)尿素75％經(jīng)血液循環(huán)通過尿液排出25％通過腸系膜浸入腸腔腸道菌分解尿素的腸肝循環(huán)門脈系統(tǒng)肝血液糞便排出pHpH氨的來源增加：內(nèi)源性產(chǎn)氨

(3)腎臟谷氨酰胺谷氨酸+NH3(4)肝病時(shí)使用堿性利尿劑NH3

入血

(5)肌肉活動增加腺苷酸分解NH3

谷氨酰胺酶嚴(yán)重肝臟疾病氨清除不足氨清除不足（1）鳥氨酸循環(huán)障礙精氨酸鳥氨酸瓜氨酸琥珀酰精氨酸酶NH3+CO2尿素肝?。篈TP,酶活性，烏氨酸循環(huán)障礙尿素合成不能進(jìn)行——血NH3（合成1mol尿素，清除2mol氨，消耗3分子ATP）urea

氨清除不足（2）NH3直接入血腸源性毒物（氨）直接進(jìn)入體循環(huán)腦病門脈高壓門腔吻合術(shù)肝腹水利尿劑低鉀性鹼中毒[H+]減少

抑制碳酸酐酶H+產(chǎn)生減少（腎臟的NH3+H+NH4+

，隨尿排出）氨清除不足（3）腎臟排NH3減少3.氨的作用機(jī)制干擾腦細(xì)胞的能量代謝對神經(jīng)細(xì)胞膜的作用對神經(jīng)遞質(zhì)的影響①

-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③

氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④

氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP（1）干擾腦的能量代謝NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP氨對腦組織的毒性作用示意圖-能量代謝

①

②

③

④

（2）腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺、－氨基丁酸↑(氨干擾腦內(nèi)兩類四種神經(jīng)遞質(zhì)含量)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿↓腦功能抑制草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×酮戊二抑輔酶（3）對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用干擾Na+-K+-ATPase活性NH3

K+內(nèi)流減少神經(jīng)沖動的形成、傳導(dǎo)受抑制與K+競爭，影響K+在神經(jīng)

細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布4、氨中毒學(xué)說的不足20%肝性腦病病人血氨正常；血氨高的病人不一定發(fā)生腦?。徊糠只颊呓档脱焙蟀Y狀不改善；暴發(fā)型肝腦病人的血氨在24小時(shí)后升高。(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(Theoryoffalseneurotransmitter)

主要論點(diǎn)

嚴(yán)重肝病時(shí)，假遞質(zhì)在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中堆積，使神經(jīng)沖動的傳遞發(fā)生障礙，引起CNS功能紊亂。70年P(guān)arkes首先報(bào)道L-多巴治療肝昏迷獲得成功其后，F(xiàn)ischer等提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。1、依據(jù)（1）門體分流術(shù)大鼠，腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺↑，NE↓（2）肝性腦病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度與腦功能紊亂相平行。（3）L-多巴可有效地改善腦病的病情，此是該學(xué)說的最具說服力的證例正常：

酪AA環(huán)狀A(yù)A苯丙AA脫羧酶酪胺苯乙胺肝MAO氧化分解——消除2、FNT形成的機(jī)制肝?。ㄩT體分流）：酪胺苯乙胺腦C內(nèi)β羥化羥苯乙醇胺苯乙醇胺結(jié)構(gòu)類似多巴胺和去甲被神經(jīng)未梢競爭性攝取腦功能異常（意識障礙或昏迷）正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)昏迷紋狀體樸翼樣震顫苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺脫羧酶β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺脫羧酶β-羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶正常神經(jīng)遞質(zhì)及假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑基底節(jié)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)撲翼樣震顫昏迷3、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足（1）肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并不減少（2）大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內(nèi)NE和多巴胺↓，但動物活動無明顯變化(三)

血漿氨基酸失衡學(xué)說(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)

血漿氨基酸分類

支鏈氨基酸（branchchainaminoacid,BCAA)

芳香氨基酸（aromaticaminoacid,AAA)

該學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展BCAAAAABCAAAAA以上兩圖中哪一個(gè)才是正常時(shí)氨基酸平衡圖？氨基酸平衡圖肝衰時(shí)，血BCAA↓，胰島素、AAA↑常人：BCAA/AAA>3,病人可<1對血氨基酸含量分析，發(fā)現(xiàn)某些氨基酸含量與腦病的發(fā)展平行。如：游離色氨酸/BCAA可反映腦病昏迷程度1.血漿氨基酸失衡學(xué)說依據(jù)血氨↑肝胰島素↑胰高血糖素↑↑滅活↓2.血漿氨基酸失衡的發(fā)生機(jī)制

糖異生↓組織攝取、利用BCAA↑肌肉、肝蛋白分解↑AAA↑BCAA↓苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa3.失衡的后果

色氨酸與腦病腦內(nèi)色氨酸機(jī)制色aa分解白蛋白→色aa游離型色氨酸的后果5-HT生成↑→干擾正常遞質(zhì)是抑制性遞質(zhì)，可被NE神經(jīng)元攝取、儲存，代替其NE，故5-HT也是假性神經(jīng)遞質(zhì)。4.氨基酸失衡學(xué)說的不足1、BCAA/AAA與腦病病情不平行2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。盡管如此，該學(xué)說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎(chǔ)（四）、Υ-氨基丁酸學(xué)說GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)正常時(shí)血中GABA由腸道菌合成，被肝清除。肝衰時(shí)，GABA↑＋血腦屏障通透性↑，入腦↑與突觸后膜的受體結(jié)合，引起細(xì)胞膜外CL-內(nèi)流，使神經(jīng)元呈超級化阻滯狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)功能抑制。中樞神經(jīng)功能抑制的機(jī)制Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖以動物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，臨床報(bào)道少，有待驗(yàn)證。Υ-氨基丁酸學(xué)說不足1、硫醇、短鏈脂肪酸及酚對神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)的作用硫醇是含硫氨基酸（蛋AA）在腸道菌作用下產(chǎn)生的一種化合物。正常時(shí)在肝臟代謝，肝腦患者明顯增高硫醇由肺排出時(shí)—肝臭其：（1）抑制酶，干擾尿素合成（2）抑制肝細(xì)胞線粒體呼吸（3）抑制腦內(nèi)Na—K—ATP酶活性清除短鏈脂

和白Pr結(jié)合

游離短脂酸

肝損干擾膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)

NH3毒性胰島素釋放胰高血糖素活性

低血糖

短鏈脂肪酸—8個(gè)碳原子以下*酚是酪胺在腸道大腸桿菌腐敗作用下生成有毒物，正常由肝臟解毒酚

使多種酶滅活硫醇、氨的毒性

單獨(dú)亞昏迷量的二種毒物相加——昏迷2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用色氨酸-----甲基吲哚、吲哚氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性

GABA抑制腦細(xì)胞呼吸（六）其他低血糖腦水腫肝病

糖原儲存下降胰島素

缺O(jiān)2

毒物

低血糖本身可致昏迷

促進(jìn)肝腦

鈉泵失靈腦水腫

高顱壓

昏迷肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要當(dāng)前觀點(diǎn)氮負(fù)荷增加：

高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)：

缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng)

鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等四、肝性腦病誘發(fā)因素（門體性）1、消化道出血

肝硬化—門V高壓（食道V曲張，破裂）出血，蛋白分解

氨及毒物低血量低血壓等誘發(fā)腦病誘因2、酸堿平衡紊亂NH3NH4+H+OH-誘因腎小管上皮細(xì)胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒時(shí)腎小管上皮細(xì)胞血液管腔堿中毒時(shí)OH-NH33、利尿劑應(yīng)用不當(dāng)量過大——低血容量——腦缺O(jiān)2

堿性利尿劑——低K，堿中毒4、感染

組織Pr分解，內(nèi)源性NH3增加發(fā)熱NH3毒性誘因

呼吸深快呼堿

誘發(fā)肝腦

5、腹腔放液過多過快過快—腹內(nèi)壓聚降——門靜脈血管床擴(kuò)張——肝缺血過多—大量電介質(zhì)丟失氨及其他毒物腸道吸收誘發(fā)肝腦誘因

6、其他

鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用不當(dāng)藥物蓄積抑制中樞誘因便秘，外科手術(shù)、酗酒等

——內(nèi)源性氨增加五、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)(Pathophysiologicalbaseofpreventionandtreatment)減少氮負(fù)荷

防止食道靜脈破裂出血

慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑

保持大便通暢(一)去除誘因

治療原則（二）降低血氨1、降低NH3生成，促進(jìn)NH3排出

（限制Pr攝入、導(dǎo)瀉、藥物驅(qū)氨）

2、廣譜抗菌素

3、酸化腸內(nèi)容（降低腸道PH）

口服乳果糖酸透折稀醋酸高位灌腸治療原則（三）提高正常介質(zhì)——左旋多巴左旋多巴脫羧多巴胺羥化去甲腎素（四）給予BCAA糾正氨基酸失衡

復(fù)方氨基酸溶液（FO80）治療原則（五）對癥

低血糖——補(bǔ)糖供能

降低蛋白分解糾正電介質(zhì)紊亂——防低鉀抗腦水腫

——脫水劑治療原則第三節(jié)肝腎綜合征(Hepatorenalsyndrome)

是指肝硬化患者在失代償期

所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重

癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。肝腎綜合征(hepatorenalsyndrome)一、肝腎綜合征的類型(Classificationofhepatorenalsyndrome)(一)

肝性功能性腎衰竭

(Hepaticfunctionalrenalfailure)

患者腎臟無器質(zhì)性病變，但腎血流量明顯減少，腎小球?yàn)V過率降低，而腎小管功能正常。(二)肝性器質(zhì)性腎衰竭(Hepaticparenchymalrenalfailure)

器質(zhì)性腎衰竭的主要病理

變化是腎小管壞死。主要與腸

源性內(nèi)毒素血癥和大出血有關(guān)。二、肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制

(Mechanismsofhepaticfunctionalrenalfailure)

肝硬變患者在失代償期發(fā)生的少尿是功能性的(一)

腎素-血管緊