藥理學(xué)鈣通道阻滯藥

藥理學(xué)鈣通道阻滯藥2023/6/61第一頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一第一節(jié)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)2023/6/62第二頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、鈣通道的類(lèi)型

根椐激活方式的不同分為二類(lèi)鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴(lài)的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）電壓依賴(lài)的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：如L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。2023/6/63第三頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由1、2、、、五個(gè)亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱(chēng)S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類(lèi)作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。2023/6/64第四頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由1、2、、、五個(gè)亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱(chēng)S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類(lèi)作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身

2023/6/65第五頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

第二節(jié)鈣通道阻滯藥

“鈣通道阻滯藥”是指能選擇性地阻滯Ca2+

經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、從而影響細(xì)胞功能的藥物

2023/6/66第六頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

一、鈣拮抗藥的分類(lèi)

(1.WHO,1987)A.選擇性鈣通道阻滯藥1.苯烷胺類(lèi)：維拉帕米等2.二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平,

尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地爾硫卓類(lèi):地爾硫卓等

B.非選擇性鈣通道阻滯藥

4.氟桂利嗪類(lèi)：氟桂利嗪，氟多利嗪等

5.普利拉明類(lèi);

普尼拉明等。

6.其它類(lèi)：哌克昔林等2023/6/67第七頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

鈣拮抗藥的分類(lèi)

(2.IUPHAR,1992)

Ⅰ類(lèi)：選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類(lèi)：二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。Ⅰb類(lèi)：地爾硫卓類(lèi)：地爾硫卓等。Ⅰc類(lèi)：苯烷胺類(lèi)：維拉帕米Ⅰd類(lèi)：粉防已堿。Ⅱ類(lèi).選擇性作用于其他電壓依賴(lài)性鈣通道的藥物（1）T型通道：米貝地爾。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。

Ⅲ類(lèi)：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：主要有雙苯烷胺類(lèi)、普尼拉明、氟桂利嗪等。2023/6/68第八頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一鈣拮抗藥的分類(lèi)（3.按應(yīng)用時(shí)間先后分類(lèi)，分三代)

（1）第一代鈣通道阻滯藥硝苯地平維拉帕米地爾硫卓（2）第二代鈣通道阻滯藥非洛地平尼莫地平（3）第三代鈣通道阻滯藥普尼地平氨氯地平

2023/6/69第九頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、鈣通道阻滯藥的作用方式(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。2023/6/610第十頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜激活門(mén)失活門(mén)激活門(mén)失活門(mén)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+

靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+

激活態(tài)

失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門(mén)控

2023/6/611第十一頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一(二)頻率依賴(lài)性

由于維拉帕米、地爾硫卓從細(xì)胞內(nèi)側(cè)阻滯鈣通道，因而在其發(fā)揮作用前必須通過(guò)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，鈣通道在單位時(shí)間內(nèi)開(kāi)放的次數(shù)越多（即心率越快），維拉帕米越容易進(jìn)入細(xì)胞，因而它對(duì)鈣通道的阻滯作用越強(qiáng)，具有頻率依賴(lài)性或使用依賴(lài)性，而硝苯地平從細(xì)胞外側(cè)阻滯鈣通道，不需要通過(guò)鈣通道就可以在細(xì)胞外發(fā)揮作用，因而其依賴(lài)性小。2023/6/612第十二頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、藥理作用與臨床應(yīng)用【藥理作用】（一）對(duì)平滑肌的作用１.血管平滑肌----------舒張血管平滑肌的收縮更依賴(lài)于胞外Ca2+的內(nèi)流，細(xì)胞的Ca2+增加時(shí)，引起血管平滑肌收縮。

鈣拮抗藥阻Ca2+內(nèi)流，降低胞內(nèi)鈣而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用。2023/6/613第十三頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

特點(diǎn)：

Nif⑸>Ver⑷>Dil⑶⑴擴(kuò)張動(dòng)脈大于靜脈，↓BP，Nifedipine作用最強(qiáng)。⑵擴(kuò)張冠脈，↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，Nifedipine作用最強(qiáng)。⑶擴(kuò)張腦血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最強(qiáng)。⑷擴(kuò)張外周血管，治療雷諾病等。還能擴(kuò)張腎小動(dòng)脈，增加腎血流量，抑制腎小管對(duì)Na＋的再吸收，發(fā)揮利尿及腎保護(hù)作用2023/6/614第十四頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一２.對(duì)其它平滑肌的作用

鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。2023/6/615第十五頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

（二）對(duì)心肌的作用

1.負(fù)性肌力作用：ver>dil

氧耗↓（ver、dil）。

Nif擴(kuò)管明顯，反射性興奮交感神經(jīng)的作用，部分抵消負(fù)肌作用，心肌收縮力↑。（實(shí)驗(yàn)證明）

２.負(fù)性頻率,負(fù)性傳導(dǎo)（ver、dil）對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)的0相和4相：

0相（Vmax、APA、傳導(dǎo)速度、ERP）

4相（自律性）除極為Ca2+內(nèi)流所致。消除折返激動(dòng)，抗心律失常。３.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用：缺血-能量代謝障礙-心功能減退，泵受抑制、Ca2+

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。

2023/6/616第十六頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊中，有大量Ca2+

沉積于動(dòng)脈壁，AS形成機(jī)制復(fù)雜，但動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+

含量超負(fù)荷是AS形成的重要因素之一其機(jī)理可能是：（1）減輕了Ca2+

超載所造成的動(dòng)脈壁損害。（2）抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成。（3）抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。（4）Nifedipine可增加CAMP的含量，有助動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。2023/6/617第十七頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

（四）對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響1.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度：正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。2.抑制血小板的聚集因Ca2+可激活A(yù)TP酶和磷脂酶→使血小板膜磷脂破壞→血小板膜受體暴露→血小板激活→血栓形成。而鈣拮抗藥抑制血小板Ca2+內(nèi)流→防止血栓形成。2023/6/618第十八頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

【臨床應(yīng)用】(一)心血管系統(tǒng)疾病1. 高血壓-------擴(kuò)張動(dòng)脈

Nif2. 心絞痛-------擴(kuò)張冠脈對(duì)各型心絞痛均有不同程度的療效。Nif3.心律失常-------負(fù)性頻率,負(fù)性傳導(dǎo),頻率的依賴(lài)性陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。維拉帕米、地爾硫卓4.肥厚性心肌病------對(duì)缺血性心肌的保護(hù)作用維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放。5.慢性心功能不全------擴(kuò)張血管用長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。2023/6/619第十九頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率。

(三)其它雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對(duì)支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。2023/6/620第二十頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一【不良反應(yīng)】

1.硝苯地平普通制劑:不良反應(yīng)的發(fā)生率為17%,包括頭痛,面紅,心悸,踝部水腫,眩暈,惡心，嘔吐,乏力,精神不振等,為其強(qiáng)大而快速的擴(kuò)血管作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮所致。硝苯地平可致鈉潴留,合用利尿藥可以防止。

2.硝苯地平控釋劑:起效緩慢,血藥濃度及血壓波動(dòng)小，可避免短效制劑所致的反射性交感神經(jīng)興奮，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低；作用時(shí)間長(zhǎng),用藥次數(shù)減少,病人易于接受。

3.維拉帕米及地爾硫卓:頭昏、頭痛、面紅及胃腸不適、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、抑制心肌收縮力、Ver致便秘2023/6/621第二十一頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三節(jié)常用鈣拮抗藥2023/6/622第二十二頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一

一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等

硝苯地平（nifedipine）

1.體內(nèi)過(guò)程：在胃腸道的吸收快而完全。首關(guān)消除明顯，生物利用度低，硝苯地平約為60%～70%,舌下含服、口服片劑，分別在3分鐘、20分鐘后出現(xiàn)降血壓作用，蛋白結(jié)合率高約90%,幾乎都在肝代謝，t1/2約4～5h。老年人首關(guān)消除少,故用量應(yīng)減少。2.藥理作用①擴(kuò)張血管舒張冠脈和外周血管平滑肌，對(duì)各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。2023/6/623第二十三頁(yè)，共二十七頁(yè)，編輯于2023年，星期一②心臟常用劑量對(duì)心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強(qiáng)。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌