腫瘤病人的營養(yǎng)支持

腫瘤病人的營養(yǎng)支持當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期四\11點背景惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的主要疾病之一，其發(fā)病有不斷增加的趨勢，目前已占人類死亡原因的第二位，占我國城市地區(qū)居民死因第一位！約31%-87%的惡性腫瘤患者存在營養(yǎng)不良。約15%的惡性腫瘤確診時已出現(xiàn)體重下降

研究報道約20％的惡性腫瘤病人的直接死亡原因是因為營養(yǎng)不良，而不是疾病本身

1.KapilUNayarD,ChatudruediS,etal.Assessmentofnutritionalstatusofhospitalizedpatients［J］.TropicalGastroenterol.1994,15(3):135144

2.《臨床診療指南》腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分冊2008版3.中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報

當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期四\11點腫瘤患者營養(yǎng)不良的危害術(shù)后死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率升高放化療不良反應(yīng)發(fā)生率和抑郁癥發(fā)生率升高對抗癌治療的耐受性降低，療效降低住院時間延長和短期內(nèi)再入院增多嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量，甚至縮短其生存期Bosaeus,ESMOSymposium,Mar2009Ravasco,ESMOSymposium,Mar2009《臨床診療指南》腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分冊（2008版）當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期四\11點營養(yǎng)治療對腫瘤患者的意義降低腫瘤手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥增加腫瘤放化療的耐受性增強(qiáng)患者免疫力提高患者生活質(zhì)量控制抗癌治療帶來的副作用延長生存期ESPENPNGuidelinesforNon-SurgicalOncology,ClinNutr,Aug2009當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期四\11點營養(yǎng)治療會不會使腫瘤受益？對腫瘤宿主（腫瘤病人）提供能量增強(qiáng)體質(zhì)改善宿主的免疫功能營養(yǎng)治療對腫瘤細(xì)胞刺激和加速腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期四\11點Bossola,M.ESMOSymposium,March2009腫瘤生長的評估方法:流式細(xì)胞儀3H-胸苷標(biāo)記指數(shù)溴化脫氧尿苷標(biāo)記指數(shù)營養(yǎng)支持不會刺激腫瘤生長當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期四\11點外源營養(yǎng)基質(zhì)不足，腫瘤仍能從體內(nèi)不斷獲取所需營養(yǎng)物質(zhì)提供足夠營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞仍基本按其生物學(xué)特性而增殖無臨床資料表明營養(yǎng)治療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長速度加快支持對腫瘤患者進(jìn)行營養(yǎng)治療，而且應(yīng)當(dāng)早期干預(yù)營養(yǎng)治療不會促進(jìn)腫瘤生長（結(jié)論）ESPENPNGuidelinesonNon-surgicalOncology,Aug2009有證據(jù)表明營養(yǎng)支持(EN&PN)不會刺激腫瘤增值，生存資料似乎顯示營養(yǎng)支持有獲益，或者，至少不會使預(yù)后惡化Bossola,ESMOSymposium,Mar2009當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期四\11點如何對腫瘤病人實施營養(yǎng)治療？根椐腫瘤病人的代謝特點設(shè)計符合腫瘤營養(yǎng)治療目標(biāo)的營養(yǎng)治療方案優(yōu)化營養(yǎng)底物如脂肪乳，氨基酸的選擇當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期四\11點腫瘤病人脂肪和糖的代謝特點腫瘤組織脂肪代謝糖的代謝宿主脂肪代謝糖的代謝?缺少脂肪代謝的關(guān)鍵酶?對脂肪的利用很少?葡萄糖利用率增加?糖酵解增強(qiáng)?惡病質(zhì)大量消耗脂肪?內(nèi)源性脂肪水解增強(qiáng)?組織利用葡萄糖障礙?糖異生↑機(jī)體能耗↑Cori循環(huán)↑腫瘤組織主要依靠葡萄糖供能機(jī)體主要依靠脂肪供能當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期四\11點宿主糖代謝異常及蛋白代謝 Cori循環(huán)圖葡萄糖→2分子ATP

＋乳酸為腫瘤細(xì)胞利用

乳酸

6分子ATP6－磷酸葡萄糖乳酸葡萄糖糖異生腫瘤細(xì)胞血漿

肝細(xì)胞宿主蛋白分解當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期四\11點腫瘤組織的代謝特點葡萄糖是腫瘤細(xì)胞的主要代謝底物腫瘤對脂肪的利用能力比較差

(缺乏脂肪酸和酮體降解所需的酶)ESPEN指南:癌癥患者50%的能量應(yīng)由脂質(zhì)供能1.ESPENPNGuidelinesforNonsurgicalOncology,Aug20092.Bongaertsetal.MedicalHypotheses.67,1213–1222,20063.Daly,J.M.;JPEN14(5),1990,DeBlaauw,IClin.Nutr.,19974.Laviano,A.Nutrition,19965.Holm,E.:KargerVerlag,Basel,1991,Rossi-Fanelli,FJPEN,1991當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期四\11點腫瘤營養(yǎng)治療原則腫瘤細(xì)胞采用葡萄糖酵解的方式獲取能量，為限制營養(yǎng)治療對腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)作用，提出：對腫瘤患者應(yīng)采用高脂肪、低糖配方。使用免疫營養(yǎng)物質(zhì)，有利于化療、放療的作用。1，2

專家觀點：1.TorosianMH,MullenJL,MillerEE，etal.Adjuvant,pulsetotalparenteralnutrition,andtumorresponsetocycle-specificandcycle-nonspecificchemotherapy.Surgery,1983,94;291-295.2.FietkauR.Principlesoffeedingcancerpatientsviaenteralorparenteralnutritionduringradiotherapy.StrahlentherOnkol,1998,174(SupplⅢ);47-51.當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期四\11點腫瘤營養(yǎng)治療的目標(biāo)抗消耗（高脂低糖的配方）減少炎癥反應(yīng)增強(qiáng)免疫功能抗腫瘤作用JArends,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2009ALaviano,ESMOSymposiumonCancer&Nutrition,2009Bozzetti&vonMeyenfeldt,BasicsinClinNutrition(ESPEN)2004Omega-3脂肪酸

（尤文）谷胺酰胺當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期四\11點符合腫瘤營養(yǎng)治療原則的產(chǎn)品當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期四\11點項目卡文1440ml容積（毫升）1500氨基酸（克）34氮（克）5.4葡萄糖（克）97脂肪（克）51總能量（千卡）1000重量滲透壓約830mosm/kgH2O容積滲透壓約750mosm/LpH約5.6電解質(zhì)（mmol）鈉（折合成氯化鈉）32(1.87克)鉀（折合成氯化鉀）24(1.79克)鎂（折合成硫酸鎂）4(0.48克)鈣（折合成葡萄糖酸鈣）2(0.9克)腸外營養(yǎng)中：葡萄糖提供能量為：4Kcal/g脂肪提供能量為：9Kcal/g卡文1440的糖脂比為：97g*4Kcal/g：51g*9cal/g

45:55適合腫瘤患者代謝特點的工業(yè)化三腔袋-卡文符合高脂低糖原則當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期四\11點腫瘤治療聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)可提升患者生存質(zhì)量腫瘤腫瘤檢出腫瘤治愈生存質(zhì)量時間MonicaMariaMarinCaro,etal.

Nutritionalinterventionandqualityoflifeinadultoncologypatients.ClinicalNutrition(2007)26,289-301.健康人的生存質(zhì)量無腫瘤治療可治愈的腫瘤治療可治愈的腫瘤治療合并營養(yǎng)干預(yù)終末期腫瘤治療終末期腫瘤治療合并營養(yǎng)干預(yù)腫瘤治療當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期四\11點對照組=經(jīng)口飲食

+EN支持研究組

=經(jīng)口飲食

+EN+PN支持中位生存：PN=12.5(10-15)月

無PN=9.0(8-10)月

Shangetal.JPEN,May/Jun2006p<.001早期PN營養(yǎng)支持對晚期癌癥患者生活質(zhì)量和身體構(gòu)成的影響當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期四\11點卡文配方表卡文?KabivenTMPI系列（外周靜脈給藥）液體量1920ml1440ml氨基酸45g34g氮7.2g5.4g葡萄糖130g97g脂肪68g51g總能量1400kcal1000kcal電解質(zhì)Na+43mmol32mmolK+32mmol24mmolMg2+5.3mmol4mmolCa2+2.7mmol2mmolCl-62mmol47mmolHPO42-14mmol11mmol滲透壓mosm/L約750糧脂比/熱氮比45：55/163：1卡文的配方表腸外營養(yǎng)中：葡萄糖提供能量為：4Kcal/g脂肪提供能量為：9Kcal/g卡文1440的糖脂比為：97g*4Kcal/g：51g*9Kcal/g

45:55卡文符合高脂低糖原則腸外營養(yǎng)，從卡文開始當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期四\11點達(dá)成腫瘤營養(yǎng)治療目標(biāo)的方法

添加特殊營養(yǎng)物質(zhì)Omega-3脂肪酸

谷胺酰胺抗消耗抗炎癥反應(yīng)抗腫瘤免疫增強(qiáng)當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期四\11點炎癥失衡的嚴(yán)重程度，與多器官功能衰竭和死亡率成正相關(guān)TalmorM,etal.ArchSurg.1999;134(1):81-7.當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期四\11點特殊營養(yǎng)素之-----3脂肪酸（尤文）HellerAR,etal.NewsPhysiolSci.2003;18:50-4.ω-3脂肪酸主要來自魚油有調(diào)節(jié)免疫功能的作用機(jī)體ω-3脂肪酸相對不足EPA（二十五烯酸）生成不足競爭性抑制脂氧化酶、環(huán)氧化酶抗炎因子減少（LTB5和PG3系列）打破炎癥反應(yīng)平衡ω-6脂肪酸主要來自動物和植物脂肪主要用于提供能量輸入ω-6脂肪酸比例過高AA（花生四烯酸）生成過多促炎因子減少（LTB4和PG2系列）當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期四\11點目前市售脂肪乳劑ω-3：ω-6僅為1:7亞油酸54%油酸26%棕櫚酸9%硬脂酸3%alpha-亞麻酸

8%C18:2ω6大豆油脂肪乳中的脂肪酸構(gòu)成(長鏈脂肪乳）當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期四\11點ω-6脂肪酸過多對炎癥反應(yīng)的影響MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(過度炎癥反應(yīng))Effectiveimmuneresponse(適度炎癥反應(yīng))Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸過多對炎癥反應(yīng)的影響SIRS：全身炎癥反應(yīng)綜合征CARS：代償性抗炎反應(yīng)綜合征當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期四\11點添加ω-3脂肪酸對炎癥反應(yīng)的影響MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(過度炎癥反應(yīng))Effectiveimmuneresponse(適度炎癥反應(yīng))Immuneparalysis(免疫抑制)ω-6脂肪酸過多對炎癥反應(yīng)的影響SIRS：全身炎癥反應(yīng)綜合征CARS：代償性抗炎反應(yīng)綜合征當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期四\11點目前的脂肪乳中，含ω-6脂肪酸的比例過高，作為供能當(dāng)然沒問題，但要想改善機(jī)體免疫力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠呢！當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期四\11點ω-6和ω-3脂肪酸的最佳比例MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2008;11(2):121-7.2:1-4:17:11:1不可預(yù)計的促炎和抗炎效應(yīng)促炎和抗炎效應(yīng)達(dá)到平衡抗炎效應(yīng)明顯機(jī)體免疫力降低機(jī)體免疫力達(dá)到最佳狀態(tài)用于某些免疫疾病的治療ω-6：ω-3脂肪酸比例當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期四\11點人體ω-6與ω-3脂肪酸的比例4:1比例是脂肪酸在生理狀態(tài)下的常數(shù)人體ω-6和ω-3脂肪酸的總體比例為4:1母乳的ω-6和ω-3脂肪酸比例也為4:1對于PN患者，2:1-4:1的補(bǔ)脂比例是最適合的某些重要器官的ω-3脂肪酸更高，比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ω-6與ω-3脂肪酸比例達(dá)1:1ω-3脂肪酸的代謝速度比ω-6脂肪酸更快因此當(dāng)外源性給予的時候，應(yīng)適當(dāng)增加ω-3脂肪酸比例BroughtonKS,etal.JNutr.1991;121(2):155-64.GersterH.IntJVitamNutrRes.1998;68(3):159-73.當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期四\11點尤文?對SIRS發(fā)生率的影響2010年發(fā)表在《BrJSurg》（英國外科雜志）隨機(jī)、雙盲、對照研究共包括203例胃腸腫瘤手術(shù)的患者大豆油組（n=103）術(shù)后7天輸入1.2g/kg/day的大豆油脂肪乳（ω-6與ω-3脂肪酸比例為7:1）尤文+大豆油組（n=100）術(shù)后7天輸入0.2g/kg/day的尤文+1.0g/kg/day的大豆油脂肪乳（總ω-6與ω-3脂肪酸比例約為3:1）。JiangZM,etal.BrJSurg.2010;97(6):804-9.當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期四\11點腸外營養(yǎng)添加尤文?

，顯著降低SIRS發(fā)生率JiangZM,etal.BrJSurg.2010;97(6):804-9.*68%SIRS發(fā)生率一項隨機(jī)、雙盲、對照研究，共包括203例胃腸腫瘤手術(shù)患者。*P=0.04當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期四\11點腸外營養(yǎng)添加尤文?

，改善重要器官功能deMeijerVE,etal.ArchSurg.2010;145(6):547-51.WangX,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2008;32:236-41.HellerAR,etal.IntJCancer.2004;111(4):611-6.TsekosE,etal.ClinNutr.2004;23(3):325-30.降低肝酶，逆轉(zhuǎn)腸外營養(yǎng)相關(guān)肝?。≒NALD）改善氧合，降低機(jī)械通氣率縮短血液透析時間降低血脂肪酶水平當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期四\11點EPA的抗腫瘤機(jī)理細(xì)胞凋亡炎癥p53線粒體DNA修復(fù)TNFα、Leptin、NF-κB脂質(zhì)過氧化PPARγAAEPAPGE2PI3K/AktBcl2、Bcl-XL↑、Bax↓EGFRVEGF細(xì)胞生長細(xì)胞遷移血管生成+-++++++----WendelM,HellerAR.Anticanceractionsofomega-3fattyacids--currentstateandfutureperspectives.AnticancerAgentsMedChem.2009May;9(4):457-70.當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期四\11點DHADHA的抗腫瘤機(jī)理細(xì)胞凋亡抑制血管生成細(xì)胞毒性炎癥調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激增強(qiáng)藥物作用1、促凋亡蛋白Bak和Bcl-xS表達(dá)↑2、抑制凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL表達(dá)↓3、誘導(dǎo)線粒體去極化，使細(xì)胞色素C從線粒體釋放使氧自由基（ROS）在腫瘤細(xì)胞蓄積，且很難被腫瘤細(xì)胞所清除1、調(diào)節(jié)膜信號傳導(dǎo)2、激活過氧化反應(yīng)3、抑制化療誘導(dǎo)的NF-κB的活性4、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取抑制細(xì)胞黏附：1、RhoGTPase↓2、細(xì)胞骨架中排↓3、黏附分子ICAM和VCAM↓4、TNFα誘導(dǎo)的單核細(xì)胞滾動和移行↓抑制血管生成：1、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）↓2、血小板源性生長因子（PDGF）↓3、血小板源性內(nèi)皮生長因子（PD-ECGF）↓1、與AA競爭性抑制2、誘導(dǎo)熱休克蛋白（HSP）的生成DHA的代謝中間產(chǎn)物：17-過氧化氫-DHA（17HpDHA）具有直接的細(xì)胞毒作用GleissmanH,JohnsenJI,KognerP.Omega-3fattyacidsincancer,theprotectorsofgoodandthekillersofevil?ExpCellRes.2010May1;316(8):1365-73.當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期四\11點魚油與腫瘤治療——可能機(jī)制ω-3PUFA抑制腫瘤細(xì)胞生長抑制促炎物質(zhì)合成抑制腫瘤血管生成修復(fù)程序性細(xì)胞調(diào)亡介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期四\11點?-3脂肪酸(尤文）對腫瘤可能的治療機(jī)制抑制促炎增殖物質(zhì)合成?-3PUFA可抑制促炎因子的產(chǎn)生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促進(jìn)細(xì)胞增殖作有，可通過抑制NF-kB來減少COX-2的表達(dá)，還減少了由NF-kB誘導(dǎo)產(chǎn)生的其他細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用。通過調(diào)節(jié)癌基因的表達(dá)來抑制腫瘤細(xì)胞生長?-3脂肪酸可通過腫瘤轉(zhuǎn)錄因子ras和API的活性，影響基因表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期四\11點?-3脂肪酸(尤文）對腫瘤可能的治療機(jī)制修復(fù)程序性細(xì)胞調(diào)亡

?-3脂肪酸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的可能機(jī)制包括改變細(xì)胞生物膜的特性，啟動脂質(zhì)過氧化、影響信號傳導(dǎo)途徑，改變基因蛋白和阻滯細(xì)胞周期等，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。?-3PUFA修復(fù)細(xì)胞功能性調(diào)亡是通過下調(diào)NF-kB，然后依次下調(diào)COX-2的表達(dá)，Bcl-2家族基因的表達(dá)。當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期四\11點?-3脂肪酸(尤文）對腫瘤可能的治療機(jī)制抑制腫瘤血管生成?-3PUFA可通過改變前列腺素產(chǎn)物和抑制蛋白激酶C來實現(xiàn)對腫瘤新生血管形成的抑制作用介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

?-3PUFA能引起乳癌細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)二十二碳五烯酸可干擾PIF對NF-kB的激活和蛋白降解，從而逆轉(zhuǎn)骨骼肌的消耗。臨床研究證實，?-3PUFA能增加胰腺患者的瘦組織群，改善患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期四\11點魚油與化療藥的協(xié)同作用細(xì)胞毒性作用抑制細(xì)胞生長CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2009;61(3):287-301.結(jié)腸癌作用機(jī)制化療藥物阿糖胞苷：v-src轉(zhuǎn)化的結(jié)腸癌細(xì)胞埃博霉素：MAC16細(xì)胞移植小鼠作用機(jī)制化療藥物延緩惡液質(zhì)進(jìn)展細(xì)胞毒性作用抑制細(xì)胞生長5-FU+環(huán)磷酰胺：MAC16細(xì)胞移植小鼠阻斷細(xì)胞周期抑制細(xì)胞生長作用機(jī)制化療藥物5-FU：Caco2細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞生長作用機(jī)制化療藥物丁酸鹽：大鼠和小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞硒的有機(jī)化合物：Caco2細(xì)胞腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）：HT-29細(xì)胞5-FU：LS-174,Colo320細(xì)胞和HT-29,Colo205細(xì)胞DHAEPAFO當(dāng)前第37頁\共有44頁\編于星期四\11點魚油與化療藥的協(xié)同作用CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2009;61(3):287-301.乳腺癌作用機(jī)制化療藥物抑制細(xì)胞生長丙泊酚：MDA-MB231細(xì)胞他莫昔芬：MDA-MB231細(xì)胞腫瘤細(xì)胞衰退作用機(jī)制化療藥物伊立替康：MCF-7細(xì)胞移植到裸小鼠多柔比星：MDA-MB231細(xì)胞移植到裸小鼠EPAFODHA作用機(jī)制抑制血管生成化療藥物表柔比星：大鼠乳腺癌作用機(jī)制抑制侵襲化療藥物染料木素：MDA-MB231細(xì)胞作用機(jī)制細(xì)胞毒性化療藥物多西紫杉醇：MDA-MB231細(xì)胞阿霉素、表柔比星：MDA-MB231和MCF-7細(xì)胞作用機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞移行化療藥物丙泊酚：MDA-MB231細(xì)胞作用機(jī)制延長生存期減少血液毒性化療藥物表柔比星、環(huán)磷酰胺、5-FU：

臨床研究當(dāng)前第38頁\共有44頁\編于星期四\11點延長生存期CalvielloG,SeriniS,PiccioniE,etal.Antineoplasticeffectsofn-3polyunsaturatedfattyacidsincombinationwithdrugsandradiotherapy:preventiveandtherapeuticstrategies.NutrCancer.2009;61(3):287-301.白血病作用機(jī)制化療藥物阿糖胞苷：L1210白血病小鼠作用機(jī)制化療藥物抑制細(xì)胞生長羥喜樹堿：L1210白血病小鼠，體外和體內(nèi)甲氨蝶呤/PC脂質(zhì)體：鼠白血病細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡阻斷細(xì)胞