胰島素及口服降血糖藥(Insulinandoralhypoglycemicagents)

糖尿?。╠iabetesmellitus）發(fā)病率在全球范圍內均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM):B細胞破壞，胰島素分泌缺乏。2型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM):B細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR);占患者總數(shù)的95%以上。糖尿病有二種類型:當前第1頁\共有37頁\編于星期四\11點liver-gallbladder-and-pancreas當前第2頁\共有37頁\編于星期四\11點糖尿病治療方法1型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結構改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術合成胰島素胰島細胞移植，重建患者的胰島素分泌功能2型糖尿病控制飲食藥物治療胰島素磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑餐時血糖調節(jié)劑當前第3頁\共有37頁\編于星期四\11點第一節(jié)胰島素（Insulin）當前第4頁\共有37頁\編于星期四\11點胰島素（insulin）是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質，由兩條多肽鏈（A、B鏈）組成，A、B鏈通過兩個二硫鏈以共價相聯(lián)。藥用胰島素一般多從豬、牛胰腺提取，可引起過敏反應。目前通過DNA重組技術利用大腸桿菌人工合成胰島素。還可將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素。

當前第5頁\共有37頁\編于星期四\11點胰島素的結構分子量為5808Da的酸性蛋白質由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。胰島素結構示意圖當前第6頁\共有37頁\編于星期四\11點口服無效，因易被消化酶破壞，須注射給藥，皮下注射吸收快。代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持數(shù)小時。主要在肝、腎滅活，經谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。一、體內過程為延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質與之結合，使等電點提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經皮下及肌內注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。當前第7頁\共有37頁\編于星期四\11點二、藥理作用糖代謝：促進糖原合成貯存；增加葡萄糖轉運并加速其氧化和酵解；抑制糖原分解和異生。加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流量。鉀離子轉運：激活Na

+

，K

+

-ATP酶，K+內流增加，胞內K+濃度增加。蛋白質代謝：胰島素可增加氨基酸的轉運和蛋白質的合成（包括mRNA的轉錄及翻譯），同時又抑制蛋白質的分解。

脂肪代謝：增加脂肪酸的轉運，促進脂肪合成并減少脂肪分解，減少FFA和酮體的生成。當前第8頁\共有37頁\編于星期四\11點Insulincausesthecellsintheliver,muscle,andfattissuetotakeupglucosefrombloodandconvertittoglycogenthatcanbestoredintheliverandmuscles.胰島素主要促進肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲存primarilyinresponsetoelevatedbloodconcentrationsofglucose

當前第9頁\共有37頁\編于星期四\11點三、作用機制①胰島素受體糖蛋白，是由兩個13kD的α-亞單位及兩個90kD的β-亞單位組成的大分子蛋白復合物；②α-亞單位在胞外，含胰島素結合部位，β-亞單位為跨膜蛋白,其胞內部分含有酪氨酸蛋白激酶；胰島素受體的基本結構③胰島素與α-亞單位結合后引起β亞基的自身磷酸化，進而激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶，繼而導致對胞內其他蛋白的連續(xù)磷酸化反應，進而產生降血糖等生物效應。當前第10頁\共有37頁\編于星期四\11點胰島素受體結構及信號轉導示意圖當前第11頁\共有37頁\編于星期四\11點四、臨床應用（一）胰島素注射劑1型糖尿病(IDDM）

2型糖尿病(NIDDM)，經飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥

①重度感染

②消耗性疾病

③高熱、妊娠、創(chuàng)傷

④手術的各型糖尿病

細胞內缺鉀當前第12頁\共有37頁\編于星期四\11點根據(jù)起效快慢、活性達峰時間及作用時間的持續(xù)長短，將胰島素注射制劑分為以下四種：(1)速效胰島素(2)中效胰島素(3)長效胰島素(4)單組分胰島素當前第13頁\共有37頁\編于星期四\11點胰島素吸入劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心律失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰(二)胰島素吸入劑及其它含胰島素的制劑當前第14頁\共有37頁\編于星期四\11點五、不良反應低血糖反應：①血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死②須及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%葡萄糖③注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應：胰島素抵抗：局部反應：脂肪萎縮當前第15頁\共有37頁\編于星期四\11點胰島素抵抗–胰島素耐受性

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應明顯降低

當前第16頁\共有37頁\編于星期四\11點急性抵抗：①血中拮抗胰島素的物質增多，pH值降低，胰島素與受體結合率下降；或血中有大量FFA和酮體時，妨礙葡萄糖的攝取、利用，使胰島素作用銳減②誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術等應激狀態(tài)③措施：處理誘因，調整水、電解質平衡，加大胰島素劑量慢性抵抗：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥①受體前異常②受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）③受體后異常靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常當前第17頁\共有37頁\編于星期四\11點第二節(jié)口服降糖藥

Oralhypoglycemicagents當前第18頁\共有37頁\編于星期四\11點胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑餐時血糖調節(jié)劑口服降糖藥當前第19頁\共有37頁\編于星期四\11點一、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）為一類具有2，4-二酮噻唑烷結構的化合物，是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮等當前第20頁\共有37頁\編于星期四\11點1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細胞功能。(一)藥理作用當前第21頁\共有37頁\編于星期四\11點該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調節(jié)胰島素反應性基因的轉錄有關。（二）作用機制當前第22頁\共有37頁\編于星期四\11點PPARγ激活后通過下列途徑改善胰島素抵抗：增強胰島素信號傳遞；活化的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復合物，導致脂肪細胞分化產生大量小脂肪細胞，增加脂肪細胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；降低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，因為TNF-α通過干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化和增加對抗絲氨酸磷酸化的作用，能引起對體內、外胰島素的抵抗；改善胰島B細胞功能；增加外周組織葡萄糖轉運體1及葡萄糖轉運體4等的轉錄和蛋白質合成，增加基礎葡萄糖的攝取和轉運。當前第23頁\共有37頁\編于星期四\11點（三）臨床應用：（四）不良反應該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。當前第24頁\共有37頁\編于星期四\11點二、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎上發(fā)展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。

若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖，glibenclamide)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲)，作用可加強數(shù)十至上百倍。

若在磺酰脲的尿素部分加一個二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達美康)。當前第25頁\共有37頁\編于星期四\11點甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)磺酰脲類當前第26頁\共有37頁\編于星期四\11點(一)藥理作用及機制降血糖作用刺激胰島B細胞釋放內源性胰島素提高靶細胞對胰島素的敏感性，降低胰島素代謝，抑制胰高血糖素分泌，增強靶細胞上胰島素受體的數(shù)目和親和力等降低血清糖原水平對水排泄的影響氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力當前第27頁\共有37頁\編于星期四\11點(二)體內過程口服易吸收血漿蛋白結合率很高t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出當前第28頁\共有37頁\編于星期四\11點(三)臨床應用糖尿?、僖葝u功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無效者②對產生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量尿崩癥：氯磺丙脲促進ADH分泌，治療尿崩癥

當前第29頁\共有37頁\編于星期四\11點(四)不良反應低血糖反應發(fā)生率較高。常見不良反應為皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、眩暈及神經痛；也可致黃疽和肝損害，氯磺丙脲尤較多見；少數(shù)病人有白細胞和血小板減少及溶血性貧血。當前第30頁\共有37頁\編于星期四\11點血漿蛋白結合率高，與其它藥物競爭結合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類利尿藥合用，作用減弱。乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖口服避孕藥使胰島素分泌功能下降(五)藥物相互作用當前第31頁\共有37頁\編于星期四\11點

藥理作用促進脂肪組織對葡萄糖的攝取降低葡萄糖在腸道的吸收減少肝細胞糖異生抑制胰高血糖素釋放使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加三、雙胍類國內常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)當前第32頁\共有37頁\編于星期四\11點臨床應用輕癥糖尿病，尤適用于肥胖者，及單用飲食控制無效者不良反應乳酸性酸血癥及酮血癥宜嚴格控制其應用當前第33頁\共有37頁\編于星期四\11點四、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose）：新型口服降糖藥降血糖的機制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少并延緩葡萄糖的吸收服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量當前第34頁\共有37頁\編于星期四\11點1、作用機制：

與胰島B細胞膜上的特異性受體結合來促進胰島細胞膜上ATP敏感性K+通道關閉，抑制K+從B細胞外流，