腦卒中的二級預(yù)防簡

卒中：嚴重的問題每12秒有一個中國人發(fā)生卒中每21秒有一個中國人死于卒中全國病例700萬每年２5０萬新發(fā)/再發(fā)卒中每年１５０萬死于卒中死亡的第一主要原因2/3留下殘疾復(fù)發(fā)率20%當前第1頁\共有55頁\編于星期四\22點卒中累計風(fēng)險

卒中長期風(fēng)險

卒中患者的百分比

Post-TIA(%)4–812–1324–2930days1year5yearsPost-Stroke(%)3–105–1425–40Sacco.Neurology.1997;49(suppl4):S39.Feinbergetal.Stroke.1994;25:1320.當前第2頁\共有55頁\編于星期四\22點缺血性事件后心梗和卒中風(fēng)險

1NCEP.Circulation1994;89:13332KannelWBJCardiovascRisk1994;1:3333WilterdinkJL,Easton,JDArchNeurol1992;49:8574CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381Increaseinriskisbasedon10-yearfollow-upexceptforriskofstrokefollowingstroke,whichmeasuressubsequentstrokeriskperyear.缺血性事件風(fēng)險提高（相對一般人群）MIStrokeIschemicStroke2-3times29times3MI5-7times13-4times2PAD4times42-3times2當前第3頁\共有55頁\編于星期四\22點治療進展緩慢，預(yù)防更加有效研究證明：卒中是可預(yù)防的疾病以二級預(yù)防為例：抗血小板制劑：阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁+ASA頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)：頸動脈狹窄>70%(ECST)降血壓：低鹽食、藥物（利尿劑、ACEI,PROGRESS)戒煙(觀察性研究）降脂：他汀類(HPS等試驗)雷米普利(HOPE)心源性腦栓塞的抗凝治療(華法林等)(SR)當前第4頁\共有55頁\編于星期四\22點二級預(yù)防的血管內(nèi)（介入）治療研究焦點：頸動脈支架vs內(nèi)膜剝離術(shù)顱外頸動脈支架是否優(yōu)于頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)有待更多、特別是長期的隨機試驗證據(jù)，目前尚無結(jié)論,有趨勢

顱內(nèi)動脈支架更不成熟，尚待研究當前第5頁\共有55頁\編于星期四\22點腦卒中二級預(yù)防策略控制危險因素抗栓治療當前第6頁\共有55頁\編于星期四\22點腦卒中二級預(yù)防策略控制危險因素抗栓治療傳統(tǒng)危險因素（高血壓、吸煙、糖尿病、血脂異常）易栓癥（抗磷脂抗體綜合征、紅細胞增多癥、血小板增多癥、高纖維蛋白原血癥、蛋白C缺乏癥、蛋白S缺乏癥、ATIII缺乏癥、凝血酶變異)其他:高同型半胱氨酸血癥當前第7頁\共有55頁\編于星期四\22點腦卒中二級預(yù)防策略控制危險因素抗栓治療抗血小板治療抗凝治療當前第8頁\共有55頁\編于星期四\22點卒中的分類卒中缺血性卒中原發(fā)性出血腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血穿支動脈?。ㄇ幌缎裕┬脑葱运ㄈ姆坷w顫瓣膜病心室血栓其他隱匿性卒中其他不常見原因血栓前狀態(tài)夾層動脈炎偏頭痛/血管痙攣藥物濫用其他動脈粥樣硬化性腦血管病低灌注動脈源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%當前第9頁\共有55頁\編于星期四\22點卒中的分類卒中缺血性卒中原發(fā)性出血腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血穿支動脈病（腔隙性）心源性栓塞心房纖顫瓣膜病心室血栓其他隱匿性卒中其他不常見原因血栓前狀態(tài)夾層動脈炎偏頭痛/血管痙攣藥物濫用其他樣硬化動脈粥性腦血管病低灌注動脈源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%當前第10頁\共有55頁\編于星期四\22點卒中的分類卒中缺血性卒中原發(fā)性出血腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血穿支動脈?。ㄇ幌缎裕┬脑葱运ㄈ姆坷w顫瓣膜病心室血栓其他隱匿性卒中其他不常見原因血栓前狀態(tài)夾層動脈炎偏頭痛/血管痙攣藥物濫用其他動脈粥樣硬化性腦血管病低灌注動脈源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%當前第11頁\共有55頁\編于星期四\22點卒中的分類卒中缺血性卒中原發(fā)性出血腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血穿支動脈病（腔隙性）心源性栓塞心房纖顫瓣膜病心室血栓其他隱匿性卒中其他不常見原因血栓前狀態(tài)夾層動脈炎偏頭痛/血管痙攣藥物濫用其他動脈粥樣硬化性腦血管病低灌注動脈源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%當前第12頁\共有55頁\編于星期四\22點卒中的分類卒中缺血性卒中原發(fā)性出血腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血穿支動脈?。ㄇ幌缎裕┬脑葱运ㄈ姆坷w顫瓣膜病心室血栓其他隱匿性卒中其他不常見原因血栓前狀態(tài)夾層動脈炎偏頭痛/血管痙攣藥物濫用其他動脈粥樣硬化性腦血管病低灌注動脈源性栓塞15%85%20%25%20%30%5%當前第13頁\共有55頁\編于星期四\22點二級預(yù)防中抗栓治療的個體化華法令抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.動脈粥樣硬化不明心源性識別卒中的原因當前第14頁\共有55頁\編于星期四\22點風(fēng)險減低情況（預(yù)防卒中的策略實施后）-28-43-27-15-33-67-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%BPloweringACEI/IndapamideStatinAntiplatelet相對風(fēng)險的減低Hankey,Lancet1999;354:1457-63.SmokingCessationAnticoag.forAtr.Fibrl.當前第15頁\共有55頁\編于星期四\22點腦卒中二級預(yù)防策略抗血小板治療抗凝治療降低血壓降低血脂腦血管狹窄治療當前第16頁\共有55頁\編于星期四\22點抗血小板治療抗凝治療降低血壓降低血脂腦血管狹窄治療腦卒中二級預(yù)防策略當前第17頁\共有55頁\編于星期四\22點AdenosineNO(cGMP)PGI2Dipyridamole(cGMP, Adenosine)FibrinogenThrombinTXA2ADPCollagenPAF......ReversibleinhibitionInhibitorofaggregationInducerof

aggregationGPIIa/IIIbinhibitorsreversibleandirreversibleVesselwallTiclopidine(ADP)Clopidogrel(ADP)Aspirin(COX)IrreversibleinhibitionModeofActionofAntiplateletsPlateletPlateletEndogenousinhibitorsNOPGI2當前第18頁\共有55頁\編于星期四\22點抗血小板治療的證據(jù)

AntithromboticTrialists’Collaboration11（抗栓協(xié)作組）目的:在閉塞性血管事件的高?；颊咧写_定抗血小板治療的效果數(shù)據(jù)回顧:287項研究涉及:135,000病人比較抗血小板治療和對照77,000病人比較不同的抗血小板方案主要預(yù)后指標:嚴重血管事件:非致命性心肌梗死,非致命性腦卒中或者血管性死亡1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.當前第19頁\共有55頁\編于星期四\22點抗血小板治療協(xié)作組

AntiplateletTrialists’CollaborationAntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106既往卒中/TIA急性心梗卒中、心梗和血管性死亡的病人數(shù)(%)2520抗血小板治療

對照151050既往心梗其它高危情況所有高危情況22%oddsreduction29%odds

reduction25%odds

reduction32%odds

reduction27%odds

reduction當前第20頁\共有55頁\編于星期四\22點抗血小板制劑

%比值下降 p值潘生丁 -2% NS噻氯匹定 12% NS氯吡格雷 10% 0.03所有制劑 8% 0.00011.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.不同口服抗血小板制劑相對于阿司匹林的效果1.00.50.01.52.0阿司匹林更好其他抗血小板藥物更好當前第21頁\共有55頁\編于星期四\22點1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed2001;342:494–502.3.

Dataonfile,2002:p73internalCSR-EFC3307.不同抗血小板藥物加阿司匹林與

單用阿司匹林比較的效果*合用阿司匹林與單用阿司匹林對比單用阿司匹林更好與阿司匹林合用更好

潘生丁 6% NS噻氯匹定 20% NS靜脈GPIIb/IIIa抑制劑 19% p<0.0001Subtotal 15% p<0.0001

比較* %比值下降 p值CURE2?

氯吡格雷 20% p=0.0000931.00.50.01.52.0當前第22頁\共有55頁\編于星期四\22點支持低劑量阿司匹林的證據(jù)(75–150mg)

AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.阿司匹林 風(fēng)險降低值%500–1500mg/天19%±3160–325mg/天 26%±375–150mg/天

32%±6

<75mg/天 13%±8

任何阿司匹林劑量 23%±2

(p<0.0001)1.00.50.01.52.0對照更好阿司匹林更好當前第23頁\共有55頁\編于星期四\22點結(jié)論所有危險患者都應(yīng)該考慮常規(guī)抗血小板治療高?；颊呓?jīng)抗血小板治療可降低嚴重血管事件抗血小板治療應(yīng)當長期維持長期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效ADP受體拮抗劑是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑在阿司匹林基礎(chǔ)上加用第二個抗血小板藥物(如氯吡格雷或GPIIb/IIa拮抗劑)可能帶來額外效果AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.當前第24頁\共有55頁\編于星期四\22點CAPRIE研究:

ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.當前第25頁\共有55頁\編于星期四\22點CAPRIE–研究設(shè)計?

標準療法總是包括阿司匹林,同時可以包括肝素,LMWH,隨機化后GPIIb/IIIa抑制劑,β受體阻滯劑,ACE-抑制劑,降血脂藥物,和/或其他由內(nèi)科醫(yī)生決定的治療或干預(yù).R36月后36月后氯吡格雷組氯吡格雷75mg+標準療法?安慰劑1片+標準療法?

單用阿司匹林組第一天第一天1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.平均時間:1.6年IS1w<6mMI<35d已確診的PAD當前第26頁\共有55頁\編于星期四\22點與阿司匹林相比，氯吡格雷顯著性降低缺血性事件發(fā)生率，具有更優(yōu)的長期效益

累計事件發(fā)生率(心肌梗死,缺血性腦卒中或

血管性死亡)隨訪月數(shù)8.7%*

總體相對危險度降低04812160369121518212427303336累計事件發(fā)生率(%)p=0.043氯吡格雷75mg

(n=9,599)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.阿司匹林(n=9,586)當前第27頁\共有55頁\編于星期四\22點氯吡格雷預(yù)防缺血性事件每年比阿司匹林多26%25阿司匹林1,2

氯吡格雷1,226%051015202419臨床事件的預(yù)防/年/1,000名患者

1CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106.當前第28頁\共有55頁\編于星期四\22點氯吡格雷75mg對高危血管事件患者療效更強1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs

2000;60:347–77.3.RinglebPAetal.EurHeartJ1999;20:666.臨床事件的預(yù)防/年/1,000名患者(與阿司匹林對比)152200238141172204050100150200250300全體CAPRIE患者1(n=19,825)有缺血事件史的患者(n=8,854)有終點事件史(MI或IS)的患者(n=4,496)事件發(fā)生率*/1000名患者(平均隨訪時間,2年)阿司匹林氯吡格雷75mg1128343*指心肌梗死,缺血性腦卒中和血管性死亡的發(fā)生率當前第29頁\共有55頁\編于星期四\22點氯吡格雷75mg對糖尿病患者的療效更強1.BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:67–73.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.臨床事件的預(yù)防/年/1,000名患者(與阿司匹林對比)137177215126156177050100150200250全體CAPRIE患者1糖尿病患者2接受胰島素治療的糖尿病患者2

事件發(fā)生率*/1000患者/年阿司匹林氯吡格雷75mg112138*指心肌梗死,缺血性腦卒中和血管性死亡或住院的發(fā)生率當前第30頁\共有55頁\編于星期四\22點腦血管疾病患者(N=9840)

HankeyGJ.etal.Stroke2000;31:1779-1784預(yù)后 %比值比(和95%CL)卒中(致死性或非致死性)14%

心梗,卒中和血管性死亡 10%

(p<0.0001)1.00.80.61.21.4阿司匹林更好波立維更好當前第31頁\共有55頁\編于星期四\22點Bhattetal.AmHeartJ2000;140:67–73*短暫性腦缺血發(fā)作,心絞痛,周圍血管疾病

**消化道,中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的出血氯吡格雷75mg與阿司匹林相比

顯著降低住院率*05101520253035相對危險度降低9.1%

P=0.018隨訪月數(shù)氯吡格雷75mg因缺血性或出血事件再住院率(%)05101520ASA每年的再住院率p=0.018阿司匹林8.85%8.03%氯吡格雷當前第32頁\共有55頁\編于星期四\22點波立維?所有事件波立維?嚴重事件阿司匹林所有事件阿司匹林嚴重事件

皮疹腹瀉消化不良/惡心/嘔吐顱內(nèi)出血胃腸道出血肝功能異常發(fā)生率（病人百分數(shù)）波立維?75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)05101520氯吡格雷75mg的安全性至少與阿司匹林相當1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.當前第33頁\共有55頁\編于星期四\22點氯吡格雷75mg的安全性

至少與阿司匹林相當已除外對阿司匹林耐受性差的患者?臨床表現(xiàn)較嚴重導(dǎo)致早期中斷治療1.

CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325–335.不良反應(yīng)?

嚴重的消化道出血1顱內(nèi)出血1

嚴重腹瀉1胃炎2消化性潰瘍2嚴重皮疹1粒細胞減少2阿司匹林

(n=9,586)氯吡格雷

(n=9,599)

p值

<0.05無顯著差異無顯著差異<0.0010.001<0.05無顯著差異0.71%0.49%0.11%1.32%

1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%當前第34頁\共有55頁\編于星期四\22點CAPRIE研究結(jié)論:氯吡格雷75mg降低有MI,IS史或確診PAD病人的MI,IS和血管性死亡的發(fā)生率對有額外危險因素(糖尿病,血管性事件發(fā)作史)

的患者其效應(yīng)增強安全性與阿司匹林相當降低每年MI,IS,血管性死亡或住院治療的發(fā)生率氯吡格雷減少胃腸道出血方面的優(yōu)越性可能被低估1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–377.3.RinglebPA,etal.EurHeartJ1999;20:666.4.CannonC.JAmCollCardiol2002;39(abstrsuppl):290A.5.BhattDL,etal.JAmCollCardiol2002;39:9–14.

當前第35頁\共有55頁\編于星期四\22點CURE研究ClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents不穩(wěn)定型心絞痛中使用氯吡格雷預(yù)防再梗塞事件研究當前第36頁\共有55頁\編于星期四\22點CURE試驗設(shè)計3個月￡

雙盲治療

￡12個月Aspirin75-325mg氯吡格雷

(6,250例)安慰劑1tabo.d.

(6,250例)Aspirin75-325mgDay16m.Visit9m.Visit12m.

orFinalVisit3m.VisitDischargeVisit1m.Visit(UAorMIWithoutSTelevation)Rloadingdose300mgloading+75mgo.d.dose急性冠狀動脈綜合癥當前第37頁\共有55頁\編于星期四\22點CumulativeHazardRatesfor

CVDeath/MI/StrokeP<0.001氯吡格雷安慰劑CumulativeHazardRates隨訪月數(shù)0369126303625957805866466447793600364423882418PlacClop#ofPtsCURE當前第38頁\共有55頁\編于星期四\22點CURE:氯吡格雷在有腦卒中史的患者中療效增強*預(yù)防的事件數(shù)目/1,000名患者在標準療法基礎(chǔ)上(包括阿司匹林)11.4%9.3%0%5%10%15%20%25%無卒中發(fā)作史患者n=12,056事件發(fā)生率(心肌梗死,腦卒中,或心血管病性死亡)(%)22.4%17.9%有卒中發(fā)作史患者n=50645*21*安慰劑(+阿司匹林)?氯吡格雷(+阿司匹林)?11.0%8.9%21*全體患者n=12,562USPrescibingInformation2002;2)Dataonfile,2002,p87internalCSR-EFC3307.當前第39頁\共有55頁\編于星期四\22點CURE:出血結(jié)果安慰劑+阿斯匹林*n=6303(%)氯吡格雷+阿斯匹林*n=6259(%)大出血

威脅生命的出血 其他大出血 小出血

事件*Otherstandardtherapieswereusedasappropriate.Plavix?(clopidogrelbisulfate)PrescribingInformation.2.71.8 1.02.4PValue0.0010.130.005<.0013.72.2 1.65.1當前第40頁\共有55頁\編于星期四\22點CURE研究結(jié)論氯吡格雷+阿司匹林降低心血管死亡,非致死性心肌梗死或腦卒中發(fā)生率高危亞組患者采用氯吡格雷治療的益處可能高于采用阿司匹林治療的益處.可能增加出血并發(fā)癥當前第41頁\共有55頁\編于星期四\22點MATCH

ManagementofAtherothrombosiswithClopidogrelinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttacksorIschemicStroke

當前第42頁\共有55頁\編于星期四\22點MATCH研究設(shè)計多中心、隨機、雙盲、雙平行組研究,所有病人接受氯吡格雷75mg及其它標準治療?IS史,心肌梗死史,心絞痛,癥狀性周圍動脈疾病,或糖尿病18個月雙盲治療和隨訪氯吡格雷75mg+安慰劑1片o.d.*(n~3,800)氯吡格雷75mg+ASA75mgo.d.*Day16個月隨訪12個月隨訪18個月隨訪，隨訪結(jié)束3個月隨訪1個月隨訪近期有TIA*或IS?的高危病人R開始研究用藥(n~3,800)當前第43頁\共有55頁\編于星期四\22點入選標準

至少有下列一項危險因素缺血性中風(fēng)史*心肌梗死史*心絞痛史*確診PAD糖尿病加近期TIA(所有標準)局灶性缺血性神經(jīng)缺陷神經(jīng)缺陷持續(xù)<24小時隨機分組前3個月內(nèi)發(fā)作或近期IS(所有標準)局灶性缺血性神經(jīng)缺陷神經(jīng)缺陷持續(xù)>24小時隨機分組前3個月內(nèi)發(fā)作*過去3年內(nèi)當前第44頁\共有55頁\編于星期四\22點RRR:6.4%(p=0.244)Clopidogrel+ASA*Clopidogrel+Placebo*IS,MI,VD,rehospitalizationforacuteischemiceventCumulativeeventrate0.000.040.080.120.160.20Monthsoffollow-up0369121518MATCH：效果*AllpatientsreceivedclopidogrelandotherstandardtherapiesPrimaryEndpoint(ITT)當前第45頁\共有55頁\編于星期四\22點<0.0011.36(0.86,1.86)73(1.9)22(0.6)大出血(%)<0.0011.26(0.64,1.88)96(2.6)49(1.3)威脅生命的出血(%)pvalue%AbsoluteDifference

(95%CI)ASA*(n=3,759)Placebo*(n=3,781)出血事件分類*(%)42(1.1)11(0.3)40(1.1)25(0.7)51(1.4)21(0.6)胃腸道威脅生命的出血及大出血

?*Definedas“Lifethreatening”:anyfatalbleedingevent,oradropinhemoglobinof5g/dl,orsignificanthypotensionwiththeneedofinotropes(hemorrhagicshock)or,symptomaticintracranialhemorrhage,orrequiringtransfusionof4unitsofRBCorequivalentamountofwholebloodDefinedas“Majorbleeding”:significantlydisabling(withpersistentsequelae),orintraocularbleedingleadingtosignificantlossofvisionor,requiringtransfusionof3unitsofRBCorequivalentamountofwholeblood*Allpatientsreceivedclopidogrelandotherstandardtherapies胃腸道顱內(nèi)顱內(nèi)當前第46頁\共有55頁\編于星期四\22點MATCH研究結(jié)論1.

對高危的缺血性腦血管病患者，在氯吡格雷標準治療的基礎(chǔ)上增加阿司匹林沒有獲得更多的臨床益處(療效/風(fēng)險比)2.無論基線特征如何，對各主要終點結(jié)局一致。3.增加ASA導(dǎo)致更多的威脅生命的出血事件，主要是胃腸道出血和顱內(nèi)出血。?DefinedasrecentISorTIAwithpreviousischemiceventordiabetes當前第47頁\共有55頁\編于星期四\22點氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀性頸動脈狹窄的栓子當前第48頁\共有55頁\編于星期四\22點CARESS:研究設(shè)計隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組(n~100) D1D2D7±1ClopidogrelN~50RASA75mgo.d.toallpatientsfromD1toD7±1PlaceboN~50D-1MESdetectionMESdetectionASA+CLO300mgASA+CLO

75mgo.d.ASA+Placebo

ASA+Placo.d.

篩查MES測定Gatekeeper當前第49頁\共有55頁\編于星期四\22點5138374425200102030405060BaselineDay1Day7氯吡格雷明顯減少病人MES的頻率RRR2