腦出血進展與指南解讀白色

腦出血進展與年指南解讀白色演示文稿當前第1頁\共有69頁\編于星期四\22點（優(yōu)選）腦出血進展與年指南解讀白色當前第2頁\共有69頁\編于星期四\22點分子標志物進一步明確在其病程的早期發(fā)生的事件最近ICH的研究主要集中在那些可以引起早期神經(jīng)性潰變并影響其遠期轉歸的因素血腫的增長血腫周圍水腫帶的發(fā)展最終的組織損傷分子標志物當前第3頁\共有69頁\編于星期四\22點谷氨酸凝血酶細胞粘附分子-1白介素-1TNF-α分子標志物與血腫周圍水腫帶相關一旦發(fā)生ICH，通常在3h以內(nèi)血腫周圍水腫帶的形成過程就已經(jīng)開始了，而在至少以后的72h會逐漸加重水腫帶形成機制Phase1Phase2Phase3血清釋出血塊退縮（<2d）凝血酶生成引發(fā)凝血連鎖反應的激活（>3d）紅細胞裂解血紅蛋白誘導神經(jīng)損害實驗室和人體的實驗中都發(fā)現(xiàn)給予凝血酶抑制劑后可以減少血腫周圍水腫帶的形成凝血酶關鍵角色凝血酶在血腫周圍組織中的毒性作用是由炎癥反應、細胞毒性作用和血腦屏障的破壞介導高水平血清谷氨酸則和ICH后不良的神經(jīng)功能恢復有關只有TNF-α水平和水腫帶體積有著獨立的相關性分子標志物當前第4頁\共有69頁\編于星期四\22點也許糖水平與MMP-9濃度之間的關系可以解釋為什么高血糖癥會與動靜溶栓后出現(xiàn)癥狀性ICH的高風險聯(lián)系在一起分子標志物與ICH并發(fā)癥和轉歸相關在使用靜脈內(nèi)tPA治療的患者中MMP-9基礎水平的抬升可以獨立的作為ICH的預警器MMPs，尤其是MMP-9，在急性缺血性卒中使用tPA后可能發(fā)生的出血并發(fā)癥中起到一定的作用此類酶中的MMP-9在血清中的水平與ICH發(fā)生后水腫的最初體積及后來的進一步增大有關血漿中的細胞纖維連接蛋白水平的升高可能提示有內(nèi)皮損傷，而后者也是使用tPA治療后增加出血并發(fā)癥的可能機制基質金屬蛋白酶（MMPs）是一類鋅依賴的蛋白水解酶，可以降解內(nèi)皮基底層細胞纖維連接蛋白被認為是血管內(nèi)皮中的一種糖蛋白分子標志物當前第5頁\共有69頁\編于星期四\22點

ICH在評估與治療方面的最新進展分子標志物與在整個病程中所發(fā)生事件有關的分子標志物的確定臨床與影象學超早期,血腫擴大,大腦微出血STICH國際STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究報告結果rFⅦa人類基因重組活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究結果當前第6頁\共有69頁\編于星期四\22點

ICH有關的獨立危險因素慢性動脈高壓酗酒抗凝治療危險因素當前第7頁\共有69頁\編于星期四\22點危險因素功能恢復不良的獨立危險因素在ICH的危險因素中患者年齡患者在ICH發(fā)生前攝入酒精的總量當前第8頁\共有69頁\編于星期四\22點超早期血腫周圍病灶性質腦出血后1-4h內(nèi)頭顱CT顯示2/3的患者顯示血腫周圍的低密度病灶

超早期MRI當前第9頁\共有69頁\編于星期四\22點超早期血腫周圍病灶性質血凝塊血清成分析出液對于在超早期行微創(chuàng)手術治療的重要意義可在第一時間確定病灶性質當前第10頁\共有69頁\編于星期四\22點血腫擴大新觀念以往的觀點認為：腦出血以后，由于顱內(nèi)容積恒定，周圍腦組織的壓迫會使出血在數(shù)分鐘內(nèi)很快停止出血后第一天所發(fā)生的神經(jīng)癥狀惡化主要是由于血腫周圍腦組織的水腫和壓迫因此，傳統(tǒng)治療不主張使用止血劑近年來的研究表明：腦出血早起血腫擴大并不少見約1／3病例由于繼續(xù)出血或者再出血，會在癥狀出現(xiàn)后的最初幾個小時內(nèi)發(fā)生血腫繼續(xù)擴大，伴隨神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化所以，以阻止再出血為目標的治療可能會有很好的臨床效果當前第11頁\共有69頁\編于星期四\22點前瞻性和回顧性的研究表明：出血3小時之內(nèi)血腫擴大的發(fā)生率為18－38％并與神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化高度相關Brott等前瞻性研究腦出血3小時之內(nèi)，有38％復查CT后看到血腫體積增大了33％其中2／3發(fā)生在出血后1小時內(nèi)回顧性研究血腫擴大發(fā)生在6小時之內(nèi)相對常見，6小時之后顯著降低。血腫擴大新觀念當前第12頁\共有69頁\編于星期四\22點繼發(fā)血腫擴大進一步的CTA血管造影技術通過造影劑滲透進血腫已經(jīng)證實活動性出血能夠在癥狀出現(xiàn)后持續(xù)數(shù)小時在Murai等[12]和Becker等[13]發(fā)表的兩項研究中，平均6小時內(nèi)掃描的病例中分別有30％和46％的病人發(fā)生造影劑外滲，且越早掃描越容易發(fā)現(xiàn)，并且造影劑外滲與死亡率增加和繼發(fā)血腫擴大均有關當前第13頁\共有69頁\編于星期四\22點血腫擴大的重要原因之一當前第14頁\共有69頁\編于星期四\22點血腫擴大的重要原因與發(fā)生時間等總之,機制不清、多根小動脈出血血壓增高甘露醇不當使用血腫形態(tài)不規(guī)則抗凝劑與抗血小板藥物顱內(nèi)出血者的既往史入院時患者臨床表現(xiàn)凝血功能障礙,其他相關生物學分子標記物6.5小時2小時

當前第15頁\共有69頁\編于星期四\22點繼發(fā)血腫擴大類似的相關報道雖然在具體數(shù)值上有一些差異，但均一致認為腦出血后血腫擴大較為常見，腦出血后血腫擴大是神經(jīng)癥狀加重和預后不良的重要原因，發(fā)病后6小時內(nèi)為血腫擴大的高發(fā)期，尤其在最初的幾個小時內(nèi).6小時以內(nèi)最多,6-24小時內(nèi)少數(shù),24小時后少見,活動性出血是導致血腫擴大主要的原因。當前第16頁\共有69頁\編于星期四\22點

STICH而最新的一項國際外科手術治療腦出血小組在2005年的研究報告STICH[16]指出：超早期手術治療再出血的風險性大，治療好轉率為26％，并不比傳統(tǒng)保守治療（治療好轉率為24％）更為有效，手術治療效果尚存在爭議，不值得推廣當前第17頁\共有69頁\編于星期四\22點腦微出血(MRI梯度回波序列廣泛應用)當前第18頁\共有69頁\編于星期四\22點在不同人群中腦微出血的例子（GEMRI序列）A在顳葉和枕葉處有多個微出血灶的CAA病人

B在丘腦和皮質－皮質下結合處有多個微出血灶的CADASIL病人

C在深部結構及皮質－皮質下結合處有微出血的

長期高血壓病史的病人。腦微出血當前第19頁\共有69頁\編于星期四\22點人群患病率優(yōu)勢受累部位相關因素風險年長健康3%-6%基底節(jié),深部結構,年齡,HTN,吸煙,WMD未知

皮質-皮質下腔隙,男性缺血性疾病缺血性卒中18%-68%基底節(jié),深部結構,WMD,HTN,低血清膽ICH

皮質-皮質下固醇,

高HDL,

LVH腔梗執(zhí)行功能障礙CADASIL25%-69%基底節(jié),深部結構,年齡未知皮質-皮質下出血性疾病ICH(深部或腦葉)54%-74%基底節(jié),深部結構HTN,左室肥大,ICH

皮質-皮質下以前缺血/出血卒中腔梗,WMDCAA≈63%-73%皮質-皮質下(后部認知障礙再發(fā)腦葉ICH

優(yōu)勢)認知/功能減退或死亡腦微出血當前第20頁\共有69頁\編于星期四\22點大腦微出血(總結)大腦微出血的發(fā)生在人群中是不一樣的，發(fā)生率在健康人群中是最低的，缺血性卒中中等，在出血的情況下發(fā)生率最高。當前第21頁\共有69頁\編于星期四\22點大腦微出血MRI上發(fā)現(xiàn)的微出血不再被認為是偶然的，腦微出血是潛在的小血管病變的征象。應在所有微出血的患者中:

尋找相關的可變的危險因素最引人注目的則是未控制的高血壓。當前第22頁\共有69頁\編于星期四\22點大腦微出血在有微出血證據(jù)的腦葉ICH患者中:其出血如限于腦葉區(qū)，就能可靠的診斷為可能CAA。在這些患者中，再發(fā)ICH和功能損害的最重要的危險因素是腦微出血灶的數(shù)目。當前第23頁\共有69頁\編于星期四\22點大腦微出血抗凝可能提高這些患者再發(fā)ICH的風險，因此盡可能的避免。相反地，在這種情況下，基于回顧數(shù)據(jù)的決策分析模型中提示了抗血小板治療引起出血的風險可能不顯著或非常低治療決策應權衡于患者缺血性的風險和血栓性疾病。當前第24頁\共有69頁\編于星期四\22點大腦微出血然而，在其他人群中，還需要進一步的研究來確定腦微出血的風險特別是健康年長人群，深部ICH的幸存者，缺血性卒中的患者?；诟邎鯩RI的新的成像方法可大規(guī)模的用于臨床，檢測腦微出血的敏感度也可得到提高。當前第25頁\共有69頁\編于星期四\22點

ICH在評估與治療方面的最新進展分子標志物與在整個病程中所發(fā)生事件有關的分子標志物的確定臨床與影象學超早期,血腫擴大,大腦微出血STICH國際STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究報告結果rFⅦa人類基因重組活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究結果當前第26頁\共有69頁\編于星期四\22點計算機斷層掃描技術接下來2項研究1989

另外幾個小樣本隨機研究以后國際STICH研究

大型前瞻性隨機20051961自發(fā)性幕上ICH

前瞻性隨機對照研究陰性其結果均不能說明以手術治療基底節(jié)區(qū)的血腫可以改善患者的恢復國際STICH研究結果當前第27頁\共有69頁\編于星期四\22點使用與預后有關的結局評估的方法503早期手術組530初期保守治療組1033名患者來自于27個國家83個中心平均手術時間是30h[25-75％的范圍是16-49h]各組的轉歸則由不同的轉歸閾值來評估預后差GCS評分血腫體積患者年齡預后分數(shù)預后好國際STICH研究結果當前第28頁\共有69頁\編于星期四\22點在隨機選擇外科手術的患者中有26％有好的結局，而相應的選保守治療的是24％2STICH無法確定早期手術治療（隨機定為24小時）對于自發(fā)性幕上ICH的結局是有利的3133從STICH的所有結果看并不是全部的ICH病人施行手術都是無用的STICH排除了那些被主管的神經(jīng)外科醫(yī)生認為需要早期手術清除血腫的病人國際STICH研究結果在特定的亞組分析中則顯示對于位置表淺（距皮層表面≤1cm）腦葉血腫手術治療可能具有優(yōu)勢當前第29頁\共有69頁\編于星期四\22點國際STICH研究結果沒有實施手術，那么整體的手術治療皮質下血腫益處可能會更為顯著初期保守治療組臨床情況明顯惡化原因140個患者（占26％）做了手術在出血后很快做了手術后，是否情況就將不會惡化當前第30頁\共有69頁\編于星期四\22點STICH的結果沒有顯著的改變現(xiàn)狀皮層下或小腦的血腫直徑≥3cm意識障礙殼核的ICH＋GCS在7-12分基底節(jié)或丘腦＋GCS≤8國際STICH研究結果當前第31頁\共有69頁\編于星期四\22點

ICH在評估與治療方面的最新進展分子標志物與在整個病程中所發(fā)生事件有關的分子標志物的確定臨床與影象學超早期,血腫擴大,大腦微出血STICH國際STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究報告結果rFⅦa人類基因重組活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究結果當前第32頁\共有69頁\編于星期四\22點rFVIIa在腦出血

超早期治療研究中的進展腦出血超早期血腫擴大

藥物止血治療的價值當前第33頁\共有69頁\編于星期四\22點rFVIIa的概述肝臟合成，406個氨基酸維生素K依賴的單鏈糖蛋白酶原生理濃度低，僅為200?400ng/mL體內(nèi)作為外源性凝血途徑的啟動因子相對分子量大,約為50,000kDa血漿中的半衰期約為2-3小時當前第34頁\共有69頁\編于星期四\22點VIIaNOVO-FVIIa:作用機理組織因子-呈遞細胞VaTFXaVIIaIIa血小板XaVaIIIIaXXaIIIIaXII纖維蛋白原纖維蛋白IIaIIaPlatelet活化的血小板當前第35頁\共有69頁\編于星期四\22點腦出血超早期血腫擴大以往的觀點不主張使用止血劑顱內(nèi)容積恒定，周圍腦組織的壓迫血腫周圍腦組織的水腫和壓迫

現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)

1／3病例繼續(xù)出血或者再出血最初幾個小時內(nèi)（6h）血腫繼續(xù)擴大伴隨神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化因此，以阻止再繼續(xù)出血為目標的治療可能有很好的臨床效果。

當前第36頁\共有69頁\編于星期四\22點國際外科手術治療腦出血小組（STICH）在2005年的研究報告：手術治療效果尚存在爭議

超早期手術治療再出血的風險性大手術治療好轉率為26％傳統(tǒng)保守治療為24％

采用藥物超早期止血治療具有更加獨特的地位和治療價值STICH當前第37頁\共有69頁\編于星期四\22點國際上大型臨床試驗：（一）2001．8～2002．10

Mayer

etc.目的：判斷rFVIIa在腦出血早期治療的安全性和可行性對象：7個國家14個研究中心，納入48例腦出血病例性質：小型II期臨床試驗（多中心隨機對照雙盲）方法：3小時內(nèi)分別接受安慰劑和rFVIIa（10、20、40、

80、120、160μg/kg）治療

結果：觀察不同劑量副反應的發(fā)生頻率

試驗結果：

從10到160μg/kg劑量范圍內(nèi)rFVIIa都是安全的。當前第38頁\共有69頁\編于星期四\22點國際上大型臨床試驗：（二）2002．8～2004．3

Mayer

etc.目的：驗證并評估不同劑量rFVIIa在腦出血早期減輕血腫擴大的作用對象：20個國家73所醫(yī)院，納入399例腦出血病例性質：大型IIb期臨床試驗（多中心雙盲安慰劑對照）方法：4小時之內(nèi)分別接受安慰劑或者rFVIIa（40、80和

160μg/kg），分析24小時血腫增加的平均百分數(shù)。

試驗結果：血腫體積相對減少了52％，總病變體積平均減少11ml

，劑量依賴關系也十分顯著，3個月后總死亡率相對降低38％

當前第39頁\共有69頁\編于星期四\22點存在的問題:3.

時間窗太短時間窗確切時間是否可能延長時間窗當前第40頁\共有69頁\編于星期四\22點4.rFVIIa昂貴的費用目前國際上的價格大約為6000美元/支,1000美元如何提高生產(chǎn)工藝降低產(chǎn)品價格,開發(fā)廉價的rFVIIa，是未來努力的重要方向之一。當前第41頁\共有69頁\編于星期四\22點展望：

安全性有效性

最佳治療劑量

治療時間窗血液監(jiān)測衡量指標開發(fā)廉價產(chǎn)品，降低價格當前第42頁\共有69頁\編于星期四\22點GuidelinesfortheManagementofSpontaneousIntracerebralHemorrhage2010年美國心臟病協(xié)會自發(fā)性顱內(nèi)出血指南當前第43頁\共有69頁\編于星期四\22點當前第44頁\共有69頁\編于星期四\22點GuidelinesprinciplePurposeMethodsResultsConclusions介紹目前急性自發(fā)性顱內(nèi)出血的診斷和治療建議

MEDLINE證據(jù)列表美國心臟協(xié)會中風分會的證據(jù)分級法則為自發(fā)性顱內(nèi)出血病人的管理提供建議顱內(nèi)出血是嚴重的疾病，但其結局可以通過早期、積極干預來改善。中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152當前第45頁\共有69頁\編于星期四\22點EmergencydiagnosisandassessmentofICHanditscausesICH的急診診斷和評估及病因當前第46頁\共有69頁\編于星期四\22點RecognizingICHICH？嘔吐，收縮壓≥220mmHg，嚴重頭痛，昏迷，或不同程度的意識喪失，在數(shù)分鐘至數(shù)小時時間內(nèi)進行性加重1.CT2.MRI梯度回波T2加權像

當前第47頁\共有69頁\編于星期四\22點Neuroimaging行CT血管造影和增強CT以篩選具有血腫擴大風險的患者（Ⅱb，B）

CT血管造影，靜脈造影，增強CT，增強MRI，MR血管造影、靜脈造影對發(fā)現(xiàn)潛在器質性病變—包括血管畸形，腫瘤---具有一定價值（Ⅱa，B）

快速影像學檢查（CT或MRI）來鑒別缺血性中風和ICH（Ⅰ，A）

(Newrecommendation)當前第48頁\共有69頁\編于星期四\22點

合并嚴重凝血因子缺乏或嚴重血小板減少的患者應該分別給予適當補充凝血因子或血小板（Ⅰ,C）應用rFVIIa會增加血栓形成的風險，且缺乏增加臨床收益的證據(jù)，因此，在不篩選病例的條件下，不推薦應用rFVIIa（Ⅲ,A）

曾經(jīng)應用抗血小板藥物治療的ICH患者，輸血小板的有效性并不清楚，需要進一步研究（Ⅱb,B）NewrecommendationICH的診治(一)當前第49頁\共有69頁\編于星期四\22點INR升高的OACs相關ICH患者，應停用華法林，補充維生素K依賴的凝血因子，并靜脈應用維生素K

IIa，BPCCs可以作為FFP之外的替代選擇

III,C不推薦常規(guī)應用rFVIIa

231I,CICH的診治(二)當前第50頁\共有69頁\編于星期四\22點ICH患者可行氣壓動力治療聯(lián)合應用彈力襪來防止深靜脈血栓形成（I,B）癥狀發(fā)生1-4天后活動較少的患者，在證據(jù)表明出血停止的條件下，可應用小劑量低分子量肝素或普通肝素皮下注射以預防靜脈血栓形成（Ⅱb，B）

中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152ICH的診治(三)當前第51頁\共有69頁\編于星期四\22點

收縮壓150-220mmHg的住院患者，快速降壓至140mmHg可能是安全的（ⅡaB)NewrecommendationBloodpressure(血壓)當前第52頁\共有69頁\編于星期四\22點InpatientManagementandPreventionofSecondaryBrainInjury住院病人管理和繼發(fā)性腦損傷的預防

當前第53頁\共有69頁\編于星期四\22點1.持續(xù)生命體征監(jiān)測2.神經(jīng)系統(tǒng)評估3.持續(xù)心肺監(jiān)護(袖帶血壓監(jiān)測、心電圖監(jiān)測、氧飽和度監(jiān)測)1.監(jiān)測顱內(nèi)壓、腦灌注和血流動力學2.執(zhí)行顱內(nèi)壓、血壓、機械通氣、發(fā)熱和血糖調整的相關醫(yī)囑并調定上述指標3.通過特定體位、保持氣道通暢和允許范圍內(nèi)的適當活動來預防長期臥床導致的并發(fā)癥GeneralMonitoringNursingCare當前第54頁\共有69頁\編于星期四\22點Recommendations

新入ICH患者的監(jiān)護和管理應該在重癥監(jiān)護病房展開，并配備具有神經(jīng)重癥專業(yè)知識的醫(yī)護人員。（ⅠB）

當前第55頁\共有69頁\編于星期四\22點應監(jiān)測血糖，且建議維持血糖正常。（ⅠC）沒有證據(jù)表明治療發(fā)熱與預后的關系.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152GlucoseTemperatureNewrecommendation當前第56頁\共有69頁\編于星期四\22點抽搐的患者應該應用抗癲癇藥物（ⅠA）持續(xù)EEG監(jiān)測可能被用于精神憂郁超過腦損傷程度的ICH患者（ⅡaB）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugs當前第57頁\共有69頁\編于星期四\22點精神狀態(tài)改變且EEG捕捉到癲癇樣放電的患者可應用抗癲癇藥物（ⅠC）

不建議預防性應用抗癲癇藥物（ⅢB）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugsNewrecommendation當前第58頁\共有69頁\編于星期四\22點★系統(tǒng)性應用離子螯合劑去鐵敏可以改善ICH誘發(fā)的改變。★去鐵敏還可激動其他的神經(jīng)保護機制

目前的證據(jù)尚不足以給出任何推薦意見

Iron(電解質)當前第59頁\共有69頁\編于星期四\22點Procedures/Surgery(手術)當前第60頁\共有69頁\編于星期四\22點ICH患者GCS評分小于或等于8

出現(xiàn)小腦幕疝的臨床表現(xiàn)