難治性的中西醫(yī)結(jié)合診治要點中西醫(yī)年會

難治性的中西醫(yī)結(jié)合診治要點中西醫(yī)年會第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容何謂難治性腎病綜合征原因及分類治療:西醫(yī).中醫(yī)調(diào)護要點第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二難治性腎病綜合征

(RefractoryNephriticSyndrome，RNS)概念：符合腎病綜合征（NS）的臨床診斷，在應(yīng)用激素規(guī)范治療后病情不能緩解或無效，或激素依賴，或先有療效而后又復(fù)發(fā)的病例或頻繁復(fù)發(fā)的病例也包括對多種免疫抑制藥物抵抗或依賴的NS，依據(jù)療效反應(yīng)而定義為“難治”，并無客觀指標(biāo)第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二根據(jù)對激素治療反應(yīng)激素敏感型：單次發(fā)病，經(jīng)治療迅速緩解復(fù)發(fā)不常復(fù)發(fā)：頭6個月內(nèi)1次，1年內(nèi)＜3次經(jīng)常復(fù)發(fā)：6個月內(nèi)≥2次，1年內(nèi)≥3次激素依賴型（Steroiddependent）：激素有效，減量中復(fù)發(fā)，停用激素2周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗型（Steroidresistant）:激素治療無效兒童>8周;成人>12周;FSGS>16周第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二RNS占原發(fā)性腎病綜合30%~50%分類兒童青少年中老年原發(fā)性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD繼發(fā)性過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎先天性腎病綜合征SLE腎炎過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎糖尿病腎病腎淀粉樣變性骨髓瘤性腎病淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病

AlSalloumAA.etal.SaudiJKidneyDisTranspl.2012;23(5):965-72.第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二臨床亟待解決？RNS臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，對激素或免疫抑制劑療效不佳，合并癥復(fù)雜，易致腎功能受損并進展到終末期腎衰竭，預(yù)后差。加強中西醫(yī)結(jié)合防治RNS研究，提高臨床緩解率，延緩腎臟損害①基因及蛋白異常表達分析判定RNS②依據(jù)腎臟病理類型、有無合并感染、栓塞、以及免疫紊亂等，規(guī)范激素及免疫劑使用，以提高臨床緩解率并預(yù)防復(fù)發(fā)③如何安全有效地解決合并HBV感染、糖尿病的NS，維持長期穩(wěn)定第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二RNS“難治”原因復(fù)雜遺傳特質(zhì)性--基因糖皮質(zhì)激素抵抗與GC受體及相關(guān)基因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白合并癥處理不及時感染、高凝、血栓、糖代謝紊亂治療不規(guī)范激素治療時間、劑量、減藥病情嚴(yán)重重癥NS病理類型較嚴(yán)重蛋白質(zhì)代謝紊亂、AKI、其他疾病相關(guān)治療相關(guān)第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二病情嚴(yán)重全身性水腫,嚴(yán)重胸腔積液、腹水;GFR<50mL/min;蛋白尿>5g/d;Alb<20g/L;高凝或深靜脈血栓；AKI，SCr>4mg/dl；嚴(yán)重感染（多重耐藥菌、病毒或真菌感染）；重度高血壓、心衰；合并HBV（+）等。第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二病理類型難治微小病變（MCD）:5％～10％初治耐藥重度系膜增殖性腎小球腎炎:部分為RNS局灶節(jié)段性腎小球硬化（門周型）：僅30%對激素有效膜增生性腎小球腎炎（MPGN）：僅6.9%激素治療有效膜性腎病（MN）：原發(fā)性大多單用激素?zé)o效；繼發(fā)者部分對激素反應(yīng)差，易成為RNS第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二遺傳特異性糖皮質(zhì)激素抵抗與GC受體及相關(guān)基因足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因突變激素抵抗（steroid-resistant）：足量糖皮質(zhì)激素（強的松1mg／kg·d)治療12~16周以上無效的NS20%兒童和約40%成人NS屬于激素抵抗型，該類型約50-70%可較早進展到ESRD第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid.GC）糖皮質(zhì)激素受體（GR）以多蛋白復(fù)合體存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其伴侶蛋白主要為熱休克蛋白(HSP90)；GR與GC結(jié)合后，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變并與之解離，形成激素/受體復(fù)合物移位至細(xì)胞核，與靶基因啟動子上的GC反應(yīng)元件(GRE)結(jié)合，調(diào)控轉(zhuǎn)錄抑制或轉(zhuǎn)錄活化而發(fā)揮效應(yīng)第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二GR信號調(diào)控的3個主要途徑：A.直接與DNA結(jié)合；B.與其他DNA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；C.以非基因組作用改變其他激酶的效應(yīng)第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二影響GC效應(yīng)的主要環(huán)節(jié)增加GC清除，使有效血藥濃度減低GR或其伴侶蛋白結(jié)構(gòu)異常影響hGR/GC復(fù)合體核移位過程改變基因表達炎癥因子/細(xì)胞因子等抑制GC轉(zhuǎn)錄調(diào)控第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二與激素抵抗相關(guān)的因素MolCellEndocrinol.2009March5;300(1-2):7–16第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二GR或其伴侶蛋白結(jié)構(gòu)異常JAllergyClinImmunol.2013;132(5):1033–1044.vanRossumEF,etal.ClinEndocrinol,2004,61(5):573-581[7]BarnesPJ.JAllergyClinImmunol.2013;131(3):636–45.GR亞型改變：hGR有多個亞型，其中GR位于胞質(zhì)中，與配體結(jié)合；GR位于細(xì)胞核，不依賴于配體，無競爭性結(jié)合GRE。GR是一種內(nèi)源性GR效應(yīng)拮抗因子，GR表達亢進→GC抵抗GR基因NR3C1突變→GR分子結(jié)構(gòu)和功能異常→GC抵抗或耐藥伴侶蛋白Hsp90基因多態(tài)性：Hsp90/GR比例失衡時，造成Hsp90/GR復(fù)合物的穩(wěn)定性減低，影響GR與靶基因結(jié)合能力及轉(zhuǎn)錄活性，降低GR由核內(nèi)轉(zhuǎn)回胞漿的速度，造成GR功能發(fā)揮障礙第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二藥物可影響激素的生物利用度GC增加清除%減少清除%MP卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050強的松龍利福平抗酸藥（減少生物利用度）卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二前炎癥因子參與激素抵抗促炎癥介質(zhì)IL4、IL6、TNFα等，可抑制GRα與GC的結(jié)合，促進GRβ表達升高，導(dǎo)致GR結(jié)合能力降低。NF-κB、AP-1和GC相互競爭轉(zhuǎn)錄共激活因子CBP/p300，結(jié)果造成相互抑制對方的轉(zhuǎn)錄活性，引起激素抵抗NF-κB抑制劑可以上調(diào)GR表達，增進激素敏感性O(shè)akleyRH,JBiolChem.1999Sep24;274(39):27857-66第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白突變足細(xì)胞及其裂隙隔膜(slitdiaphragmsSD)是維持正常濾過屏障的關(guān)健編碼足細(xì)胞/SD相關(guān)蛋白的基因發(fā)生突變。包括裂隙隔膜相關(guān)分子、足細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞的細(xì)胞骨架相關(guān)分子、粘附及細(xì)胞外基質(zhì)分子，基底膜相關(guān)蛋白，與代謝和線粒體功能及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白等上述基因足突可引起結(jié)構(gòu)異常和功能，導(dǎo)致大量蛋白尿且對激素治療無效的RNS已發(fā)現(xiàn)近20多種編碼基因突變HildebrandtF1,HeeringaSF.KidneyInt.2009;75(7):669-71第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Bierzynskaetal.FrontiersinEndocrinology20,15,5:226足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二GenesassociatedwithNSBierzynskaetal.FrontierinEndocrinology,2015,1第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二MenonMC,etal.IntJNephrol(2012)2012:749010;GrahammerF,NatRevNephrol(2013)9:587–98第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二Fogo,AB.Nat.Rev.Nephrol.11,7–87(2015)FSGS是成人RNS最主要的病理類型，且大部分對激素治療不敏感，與足細(xì)胞相關(guān)蛋白突變相關(guān)第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二亟需深入研究基因變異足細(xì)胞相關(guān)蛋白蛋白基因變異是部分成人RNS的根本原因，由于該類基因突變不僅對激素治療無效，也會對環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等免疫抑制劑治療不敏感，因此，對此類患者進行基因檢測可避免不必要的治療并幫助判斷預(yù)后臨床期待快速高通量、大規(guī)模、耗時短、花費低的基因檢測方法，有助于提高對RNS的認(rèn)識第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二及時處理NS的各類合并癥急性腎損傷（AKI）高度水腫嚴(yán)重低蛋白血癥感染血栓栓塞第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二腎病綜合征并急性腎損傷（AKI）總發(fā)生率約4.1%。微小病變（25%）和重度系膜增生（9%）易出現(xiàn)AKI。多見于年齡大（>45歲）、重癥NS、持續(xù)中等度以上高血壓AKI發(fā)生與嚴(yán)重低蛋白血癥，血容量相對不足，腎間質(zhì)水腫，蛋白管型阻塞，嚴(yán)重感染，過度利尿劑，使用ACEI和/或NSAID等有關(guān)腎穿刺病理多見腎臟微血栓形成，常無典型的ATN改變第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二NS合并AKI防治事項及時有效地改善循環(huán)血容量，積極抗凝、糾正低蛋白血癥必須在有效擴容前提下使用袢利尿劑（不影響腎小球濾過率）慎重使用滲透性利尿：低分子右旋糖酐可一過性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分低右250ml+用袢利尿劑60mg,靜滴，可增強利尿效果一般不超過每周2次少尿患者慎用對癥處理，少尿性AKI可行血液凈化治療第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二慎用易致AKI藥物腎病綜合征不推薦首選ACEI：可降低腎小球濾過率（特別是血容量不足、應(yīng)用利尿劑和NSAID時）NSAID：收縮入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓NS大量蛋白尿時，聯(lián)合應(yīng)用ACEI、利尿劑和/或NSAID可引起腎前性氮質(zhì)血癥，導(dǎo)致對激素治療不敏感第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二控制感染感染是產(chǎn)生激素依賴的主要原因肺部不典型炎癥（肺結(jié)核、支原體）易忽視的感染，如痤瘡、皮膚感染隱匿性感染，如口腔、牙齦、肛周等慢性感染灶積極控制感染：1.及時發(fā)現(xiàn)和控制肺部感染2.皮膚感染以局部治療為主：碘酒和酒精3.牙齦、肛周膿腫等：及時切開引流4.特發(fā)性腹膜炎：壓痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二高度水腫處理糾正低蛋白血癥，抗凝治療注意改善有效循環(huán)血容量適度利尿：有效擴容前提下使用袢利尿劑（不影響腎小球濾過率）高度水腫、尿少時，可酌情滲透性利尿：低分子右旋糖酐可提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分低右250ml+用袢利尿劑60mg,靜滴，可增強利尿效果一般不超過每周2次少尿患者慎用如效果不佳，可采用血液透析超濾第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二糾正低蛋白血癥NS時大量白蛋白、免疫球蛋白、及蛋白結(jié)合物質(zhì)如甲狀腺激素、生長激素等激素類，從尿液丟失Alb<20g/L，易致高度水腫、嚴(yán)重脂代謝紊亂，抵抗力差，容易發(fā)生感染，且使感染不易康復(fù)應(yīng)適度糾正低蛋白血癥，輸注人血白蛋白第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二輸注白蛋白或血漿制品應(yīng)注意只用于頑固性水腫，利尿措施無效時要適度：輸入的白蛋白多于24～48小時內(nèi)由尿中排出慎用于有心臟病、心力衰竭者血液制品潛在傳染風(fēng)險第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二血栓栓塞NS容易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，以腎靜脈血栓最為常見（發(fā)生率約10%-50%），但大部分臨床并無癥狀原因：NS時有效血容量減少致血液濃縮高脂血癥大量抗凝血因子丟失，機體凝血-抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡利尿劑和糖皮質(zhì)激素等加重高凝狀態(tài)第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二預(yù)防性抗凝治療預(yù)防性抗凝：血漿白蛋白濃度低于20g/L時，應(yīng)開始預(yù)防性抗凝治療治療首選肝素：可給予低分子肝素5000U，每12小時１次，或華法林或其它香豆素類，維持凝血時間于正常一倍抗血小板凝集藥：如雙嘧達莫300～400mg/d，分3～4次服，或阿司匹林１00mg/d口服第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二強調(diào)規(guī)范激素治療治療方式常規(guī)治療：潑尼松，甲潑尼龍沖擊治療：甲基強的松龍應(yīng)用原則初始劑量足，減撤藥物慢，維持用藥久若初始治療劑量小；療程不足；

過早、過快減藥，易引起反跳第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二激素應(yīng)用注意起始足量:1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d慢減:足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更慢，注意隨訪尿蛋白，撤藥不宜過快，長期:以最小有效劑量（10mg/d）維持半年左右更改途徑:嚴(yán)重水腫時糖皮質(zhì)激素片劑不能有效吸收靜脈制劑：MP--40mg/d肝功能異常：甲潑尼龍或強的松龍第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二不同病理類型對激素治療反應(yīng)不同微小病變（MCNS）兒童約75%完全緩解(50%于2周內(nèi));10%為RNS，其中50%→ESRD。成人約25%于12~16周完全緩解;10%為RNS局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）對GC反應(yīng)較差，單純規(guī)范GC治療成人FSGS，45%完全緩解，10%部分緩解，45%無反應(yīng)高危進展的膜性腎?。∕N）大劑量激素既不能使NS緩解也不能保護腎功能，因而不主張單獨使用第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二出現(xiàn)藥物代謝異常的處理停用干擾藥物而非激素加量，否則難以達到有效藥物濃度當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用癲癇藥物時，MP→強的松（龍）或改變給藥方式→分次服藥或選用長效制劑第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二

臨床特點

全身高度水腫；

Ccr<50ml/min/1.73m2

尿蛋白>5g/24hr；

血清白蛋白<20g/L；

高脂血癥(正常值的2倍以上)

其它∶如高血壓、左心衰等重癥腎病綜合征第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二微小病變（MCNS）首始治療：60mg/m2(最大量80mg/d)；4-6W，然后40mg/m2×4-6w復(fù)發(fā)病人：60mg/m2(最大量80mg/d),直至尿蛋白轉(zhuǎn)陰，然后40mg/m2×1月經(jīng)常復(fù)發(fā)：聯(lián)合使用8周烴化物；長療程，小劑量激素可減少NS復(fù)發(fā)激素抵抗：CsA可能有效，可恢復(fù)對激素的反應(yīng)性WaldmanM,etal.ClinJAmSocNephrol,2007,2(3):445-453.

部分FSGS者因腎活檢時未檢測到病變部位可被誤診為MCD。對重癥NS的治療建議第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二MCNS治療指南成人頻復(fù)發(fā)、激素依賴MCNS:

建議口服CTX,2~2.5mg/kg-1·d-1,共8周(2C)。使用CTX后仍復(fù)發(fā)和希望保持生育能力的患者，建議使用鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(CNI)(CsA3~5mg/kg.d或他克莫司0.05~0.15mg/kg.d)(2C)。不能耐受GC,CTX,CNI的MCNS:

建議使用MMF500~1000mg/次，每日2次(2D)。第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）

激素應(yīng)用時間足夠長建議足量激素（強的松1mg/kg.d)治療持續(xù)4-6個月以上才可判斷是否有效，中位緩解率在4個月未緩解者其腎功能常下降30-63%，較快進展至ESRD激素抵抗或依賴者可選用環(huán)孢素（CsA谷濃度150-225ug/L可有效），能顯著提高臨床緩解率停藥后易復(fù)發(fā)，要保持緩解需長期治療。病理類型中頂端型對激素治療反應(yīng)較好，預(yù)后最好。塌陷型臨床表現(xiàn)重，療效差，預(yù)后最差第四十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二頻復(fù)復(fù)發(fā)FSGS：參照復(fù)發(fā)MCNS的處理方案(2D)。激素抵抗型FSGS:

推薦給予CsA3~5mg·kg-1·d-1或，至少4~6個月，如果部分緩解或完全緩解建議繼續(xù)CsA治療至少12個月，隨后緩慢減量(2D)。對于不能耐受CsA的患者，以高劑量的地塞米松聯(lián)合MMF治療(2C)。FSGS治療指南第四十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二膜性腎病約10-20%的病人出現(xiàn)重癥NS24尿蛋白<4g者25~40%可部分緩解，可觀察隨訪6個月，并以ACEI/ARB為基礎(chǔ)治療；持續(xù)性大量蛋白尿是影響預(yù)后的重要因素，4年10%→ESRD；5年20%→ESRD大劑量激素既不能使NS緩解也不能保護腎功能，因而不主張單獨使用，應(yīng)聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)孢素A、他克莫司或細(xì)胞毒藥物伴腎功能損害（Scr>320umol/L;或eGFR<30ml/min）,不應(yīng)接受上述治療，重在延緩CKD進展第四十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二MN治療指南對于以烷化劑及激素為基礎(chǔ)的初始治療無效者，建議給予一種CNI(2C)；對于以CNI為基礎(chǔ)的初始治療無效者，建議給予烷化劑及激素(2C)。復(fù)發(fā)的治療建議：采用原先達到緩解的治療方案治療(2D)；如果采用6個月的GC、烷化劑方案作為初始治療者，建議重復(fù)此方案一次治療復(fù)發(fā)。部分難治性MN：可嘗試多靶點治療方案

第四十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期二IgA腎?。↖gAN）表現(xiàn)為RNS的IgA腎?。翰±砀淖冎心I小球指數(shù)和新月體比較嚴(yán)重指南未闡述難治性IgAN的治療方案不推薦激素聯(lián)合CTX或硫唑嘌呤治療IgAN，除非為新月體IgA伴腎功能快速下降者(2D)。對于GFR﹤30ml/min者，除非為新月體IgA腎病伴腎功能快速下降者，不建議使用免疫抑制劑(2C)。不建議使用MMF治療IgAN(2C)。

第四十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，