近年新發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤天然產(chǎn)物

近年新發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤天然產(chǎn)物第一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二Content01微管蛋白抑制劑---combretastatinA4及其衍生物02新生血管生成抑制劑---金雀異黃素及其衍生物03酶抑制劑---藤黃酸及其衍生物04其他作用機(jī)制及代表天然物質(zhì)第二頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二Content01微管蛋白抑制劑---combretastatinA4及其衍生物02新生血管生成抑制劑---金雀異黃素及其衍生物03酶抑制劑---藤黃酸及其衍生物04其他作用機(jī)制及代表天然物質(zhì)第三頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二微管蛋白抑制劑tubulininhibitor微管是細(xì)胞骨架的主要組成部分,在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分裂、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程中起著重要作用。該類抑制劑的作用機(jī)制是通過抑制微管蛋白的聚合或者促進(jìn)微管蛋白的聚合而干擾細(xì)胞的有絲分裂過程,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

α-微管蛋白和β-微管蛋白異二聚體組成,具有中空管狀結(jié)構(gòu)的特點第四頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二CombretastatinA-4、combretastatinA-4

phosphate與combretastatinA-4類似物CombretastatinA-4最初從風(fēng)車子屬南非柳樹Combretumcaffrum中分離得到Combretumcaffrum

istheEasternCapeSouthAfricanBushwillowtreeUsebyhumans：Severalspeciesareusedin

African

or

Indian

herbalmedicine.Theclassofchemicalcompoundsknownascombretastains

werefirstisolatedfrom

SouthAfricanBushwillow

(Combretumcaffrum),fromwhichtheygettheirname.Onesynthetic

derivative,fosbrtabulindisodium

(combretastatinA4phosphate),underwentpreliminarystudyforthetreatmentofanaplasticthyroidcancer,

butitwasnoteffectiveenoughtoprogresstomoreadvancedtrials.

------Fromwikipedia第五頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二有效成分：保持順式構(gòu)型對CA4的生物學(xué)活性有著重要意義CA4能與微管蛋白結(jié)合并抑制微管蛋白的聚合CA4水溶性較差,難以經(jīng)血管給藥,故將其制成了磷酸酯的二鈉鹽形式combretastatinA-4phosphate第六頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二combretastatinA-4類似物Monk等設(shè)計合成了一系列含氮基團(tuán)的CA4衍生物CA4的B環(huán)2'位引入硝基的也表現(xiàn)出良好的抑制微管蛋白聚合的作用,但在體外細(xì)胞毒實驗與體內(nèi)血流量抑制實驗中表現(xiàn)較差第七頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二combretastatinA-4類似物1,5-二取代-1,2,3-三氮唑類化合物1,2,3-三氮唑雜環(huán)充當(dāng)了CA4中雙鍵的作用,并且通過環(huán)的剛性結(jié)構(gòu),使得1位和5位的取代基處于環(huán)的同側(cè),很好地模擬了CA4的順式構(gòu)型,從而保持了良好的活性藥理實驗結(jié)果表明,對不同的腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出了良好的體外細(xì)胞毒活性第八頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二具有該機(jī)制的其他天然產(chǎn)物埃坡霉素、鬼臼毒素、五加前胡素、美登木素、長春新堿及其衍生物等長春新堿埃坡霉素第九頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二Content01微管蛋白抑制劑---combretastatinA4及其衍生物02新生血管生成抑制劑---金雀異黃素及其衍生物03酶抑制劑---藤黃酸及其衍生物04其他作用機(jī)制及代表天然物質(zhì)第十頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二新生血管生成抑制劑tumorangiogenesisinhibitor原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成,腫瘤既可以通過血管從宿主獲取營養(yǎng)和氧氣,又可通過血管向宿主輸送轉(zhuǎn)移細(xì)胞,并在機(jī)體的其他部位繼續(xù)生長和誘導(dǎo)血管形成。第十一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二金雀異黃素genistein金雀異黃素是來源于豆類植物和齒狀植物的異黃酮類化合物,是大豆異黃酮的主要活性成分,為一種天然的植物雌激素。近年流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),西方發(fā)達(dá)國家居民的乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌的發(fā)病率顯著高于發(fā)展中國家,尤其是東南亞地區(qū)的居民。通過比較研究顯示,攝人豆制品及異黃酮的水平與這些癌的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。第十二頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二有效成分及作用機(jī)制腫瘤實體內(nèi)微血管的數(shù)量與腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能成正相關(guān)關(guān)系。金雀異黃素可顯著抑制腫瘤血管的形成。機(jī)制主要是調(diào)控血管生長因子的表達(dá)和阻斷血管生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。第十三頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二金雀異黃素衍生物GS14在母體染料木素7位處進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,將酷輕基取代成4-二乙氨基丁氧基第十四頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二含三氟甲基染料木素衍生物由于三氟甲基的親脂性很強(qiáng)，將親脂性取代基引入到黃酮類化合物的B環(huán)，增強(qiáng)了化合物滲透組織和膜的能力，進(jìn)而使靶向藥物的濃度提高，顯著地增強(qiáng)了黃酮類化合物的生物活性第十五頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二Content01微管蛋白抑制劑---combretastatinA4及其衍生物02新生血管生成抑制劑---金雀異黃素及其衍生物03酶抑制劑---藤黃酸及其衍生物04其他作用機(jī)制及代表天然物質(zhì)第十六頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二酶抑制劑機(jī)體及腫瘤細(xì)胞內(nèi)的各種酶系統(tǒng)在細(xì)胞增殖失控過程中起著重要作用,通過選擇性地作用于機(jī)體及腫瘤細(xì)胞內(nèi)的各種酶是許多抗腫瘤藥的作用靶點。端粒酶是一種RNA依賴性核酸蛋白復(fù)合體,它的激活是細(xì)胞阻止端粒重復(fù)序列的縮短并獲得永生化的必要途徑。抑制端粒酶活性,將可能阻止腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。第十七頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二藤黃酸藤黃酸是由藤黃科植物藤黃樹分泌的樹脂中提取出來的一種天然化合物，具有較高的抗腫瘤活性和良好的細(xì)胞選擇性。第十八頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二藤黃酸及其衍生物目前有關(guān)藤黃酸衍生物的報道中,對其結(jié)構(gòu)修飾主要集中在C-6酚羥基、C-8羰基、C-9,C-10位雙鍵、C-30羧基、C-32,C-33雙鍵和C-37,C-38雙鍵上第十九頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二藤黃酸B環(huán)的異戊烯基側(cè)鏈在側(cè)鏈位置引入不同取代基來考察其對藤黃酸抗腫瘤活性的影響.具體思路是以藤黃酸為先導(dǎo)物,在藤黃酸32位碳原子(C-32)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,經(jīng)過C-32選擇性環(huán)氧化、高碘酸斷鍵得醛、甲基化、Jones氧化、不同條件的酯化、酰胺化等反應(yīng)步驟第二十頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二藤黃酸C-32位羧基成乙酯和異丙酯后,也表現(xiàn)出明顯強(qiáng)于藤黃酸的抗腫瘤活性;與芳胺成酰胺后,對人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-116)的增殖抑制活性也明顯加強(qiáng),說明C-32位引入親酯性基團(tuán)能提高GA的生物活性.第二十一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期二Content01微管蛋白抑制劑---combretastatinA