NSCLC精準(zhǔn)治療研究進(jìn)展

2015非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療研究進(jìn)展NSCLC治療發(fā)展的里程碑GefitinibapprovalforEGFR-mutantNSCLCCrizotinibapprovalforALK+NSLCLEML4-ALKtranslocationdiscoveredinNSCLCIdentificationofEGFRmutationsinpatientsresponsivetogefitinib20072011200420092015肺癌的分子分型和靶向治療的地位ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Icotinib,Afatinib,DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaSquamouscellcarcinoma_CFDAapprovalASCO2014,EducationBookLancetOncol2011;12:175-80NSCLC個體化治療的展望NSCLC基因組學(xué)研究包括個體間和瘤內(nèi)異質(zhì)性ALK/EGFRTKI一線治療的優(yōu)化TKIs獲得性耐藥的治療策略NSCLC的免疫治療NSCLC治療新靶點(diǎn)WCLC2015NSCLC個體化治療新進(jìn)展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因組學(xué)研究包括個體間和瘤內(nèi)異質(zhì)性ALK/EGFRTKI一線治療的優(yōu)化TKIs獲得性耐藥的治療策略NSCLC的免疫治療NSCLC治療新靶點(diǎn)TotalPresentationsofWCLC2015:2499EGFR+NSCLC基因組學(xué)圖譜和TKI耐藥新機(jī)制9個EGFR+NSCLC手術(shù)后標(biāo)本，分成47份；30份EGFR+NSCLC耐藥后活檢標(biāo)本，來自25個患者全外顯子測序（正常組織配對）和轉(zhuǎn)錄組測序突變特征在沒有用過EGFRTKI的手術(shù)標(biāo)本，所有區(qū)域均檢測到EGFR突變，EGFR突變?yōu)楦赏蛔儯鶝]有測到T790M突變TKI耐藥后突變負(fù)荷增加，突變負(fù)荷與年齡，吸煙，及APOBEC蛋白表達(dá)相關(guān)耐藥突變圖譜TKI耐藥突變呈異質(zhì)性，多種耐藥相關(guān)的突變共存TKI耐藥圖譜表明在原發(fā)性耐藥，在治療開始前即存在多種driver干突變結(jié)論未使用過TKI的東亞EGFR+患者存在基因組學(xué)等級結(jié)構(gòu)EGFR突變是干突變突變負(fù)荷低亞克隆的多樣性高TKI耐藥患者突變負(fù)荷增加與吸煙及APOBEC突變圖譜類似多種TKI耐藥機(jī)制共存如MED12改變可能調(diào)節(jié)亞克隆耐藥原發(fā)性耐藥者存在多種driver干突變WCLC2015NSCLC個體化治療新進(jìn)展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因組學(xué)研究包括個體間和瘤內(nèi)異質(zhì)性ALK/EGFRTKI一線治療的優(yōu)化TKIs獲得性耐藥的治療策略NSCLC的免疫治療NSCLC治療新靶點(diǎn)TotalPresentationsofWCLC2015:2499JMIT研究：

吉非替尼與培美曲塞聯(lián)合的一線治療吉非替尼與培美曲塞聯(lián)合延長吉非替尼

單藥治療的PFS吉非替尼與培美曲塞聯(lián)合一線治療與吉非替尼單藥相比，明顯延長PFS無論是19外顯子缺失還是21外顯子L858R點(diǎn)突變，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞均有PFS的獲益WCLC2015NSCLC個體化治療新進(jìn)展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因組學(xué)研究包括個體間和瘤內(nèi)異質(zhì)性ALK/EGFRTKI一線治療的優(yōu)化TKIs獲得性耐藥的治療策略NSCLC的免疫治療NSCLC治療新靶點(diǎn)TotalPresentationsofWCLC2015:2499三代ALK/ROS1TKI：lorlatinib

(PF-06463922)

在晚期ALK/ROS1NSCLC中的療效和安全性O(shè)RRLorlatinib對ALKG1202R突變的療效

顱內(nèi)病灶的療效Lorlatinib在ALK+和ROS1+NSCLC中顯示出了抗腫瘤活性，尤其是這些患者大部分具有腦轉(zhuǎn)移及經(jīng)過≥1TKI治療顯著的腦轉(zhuǎn)移的抗腫瘤活性表明lorlatinib能夠透過血腦屏障，達(dá)到有效的抗腫瘤活性IMPRESS亞組分析T790M亞組分析T790M亞組PFST790M(-)T790M(+)T790M亞組OS41%maturity,HR(95%CI)=2.16(1.26,3.82);P=0.006723%maturity,HR(95%CI)=0.83(0.36,1.85);P=0.6644T790M(+)T790M(-)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展時，對于T790M突變陽性的患者，吉非替尼不應(yīng)該與二線化療聯(lián)合使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展時，對于T790M突變陰性的患者，吉非替尼繼續(xù)使用，聯(lián)合化療的獲益需要進(jìn)一步驗證WCLC2015NSCLC個體化治療新進(jìn)展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因組學(xué)研究包括個體間和瘤內(nèi)異質(zhì)性ALK/EGFRTKI一線治療的優(yōu)化TKIs獲得性耐藥的治療策略NSCLC的免疫治療NSCLC治療新靶點(diǎn)TotalPresentationsofWCLC2015:2499CheckMate063：長期隨訪結(jié)果臨床特征和治療線數(shù)ORR及與PD-L1表達(dá)的關(guān)系長期安全性大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在開始治療的3-6個月內(nèi)OS長期隨訪結(jié)果表明：NIVO治療晚期鱗癌有長期療效療效與鱗癌PD-L1表達(dá)無關(guān)長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，與隨機(jī)3期研究相似，不良反應(yīng)大多數(shù)輕度，可控WCLC2015NSCLC個體化治療新進(jìn)展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因組學(xué)研究包括個體間和瘤內(nèi)異質(zhì)性ALK/EGFRTKI一線治療的優(yōu)化TKIs獲得性耐藥的治療策略NSCLC的免疫治療NSCLC治療新靶點(diǎn)TotalPresentationsofWCLC2015:2499MET14外顯子跳躍剪接突變發(fā)生率和

患者的臨床特征2014-2015年間，678例非鱗癌測序，27例（4%）MET14外顯子跳躍剪接突變，有3例（11%）同時有MET擴(kuò)增大部分為腺癌吸煙史不定對MET抑制劑的反應(yīng)病例5：對克唑替尼反應(yīng)病例：對卡博替尼耐藥后，克唑替尼有效MET14外顯子跳躍剪接突變是一種新的driver突變，對MET抑制劑顯示有反應(yīng)這是除了EGFR和ALK突變外，發(fā)生率最高的突變對MET抑制劑有反應(yīng)的患者，常常不伴有MET擴(kuò)增，對這類患者的臨床研究正在進(jìn)行中（NCT00585195）WCLC2015的啟示之一：

以biomarker篩選人群的重要性Co-Primaryendpoint:PFSinEGFRFISH+patientsOSinentirepopulationSecondary:OS/PFSbybevacizumabappropriate/inappropriateSafety/toxicitybytreatmentarmExploratory:OSinentirestudyandFISH+SCCApatients入組病例無論是全人群還是EGFRFISH+人群

都無OS和PFS的獲益EntirestudyEGFRFISH+無論是貝伐適用于人群還是不適用人群，

都無OS獲益EGFRFISH+鱗癌OS獲益EGFRFISH+對于肺鱗癌，可能是一個有意義的分子靶點(diǎn)EGFRHscore和KRAS狀態(tài)的分析正在進(jìn)行SWOGS0819更提示：在肺癌精準(zhǔn)治療時代，以biomarker篩選人群對于靶向治療的臨床研究的必要性！WCLC2015的啟示之二：

早期NSCLC靶向治療的研究還有必要開展嗎？E1505Primaryendpoint:OS腫瘤特征和手術(shù)情況OS和DFS輔助化療聯(lián)合貝伐單抗未能改善手術(shù)切除NSCLC的生