生存分析與Cox回歸課件

生存分析與Cox回歸流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室曹明芹2023/6/71BG生存分析與Cox回歸生存資料概述生存分析的基本概念生存資料的統(tǒng)計描述生存曲線的比較Cox回歸2023/6/72BG一、生存資料概述

舉例某醫(yī)師分別用中藥、西藥各治療急性肝炎病人40例，結(jié)果如下表，試問：哪種藥物的治療效果好？2023/6/73BG一、生存資料概述隨訪研究(followup)是醫(yī)學(xué)研究中常用的設(shè)計方法隨訪研究不僅要考慮觀察對象的結(jié)局，還要考慮出現(xiàn)結(jié)局所經(jīng)歷的時間這類(既要考慮結(jié)局又要考慮結(jié)局出現(xiàn)的時間)資料稱為生存資料(survivaldata)生存分析(survivalanalysis)是將觀察的結(jié)局和出現(xiàn)結(jié)局所經(jīng)歷的的時間結(jié)合起來進行分析的統(tǒng)計方法。2023/6/74BG一、生存資料概述醫(yī)學(xué)隨訪研究一般有兩種所有研究對象同時進入研究(觀察起始時間相同)例如，隊列研究、動物的隨訪觀察被研究對象逐個進入研究(觀察起始時間不同)例如，臨床隨訪研究由于受經(jīng)費和時間的限制，最終觀察時間不能無限延長2023/6/75BG2023/6/76BG2023/6/77BG1.基本概念起始事件與終點事件起始事件—反映研究對象生存過程的起始特征事件。終點事件(outcomeevent)又稱失效事件(failureevent)或死亡事件(deathevent)

終點事件—研究者所關(guān)心的研究對象的特定結(jié)局，可以標(biāo)志某種處理措施失敗或失效的特征事件起始事件和終點事件是由研究目的決定的，在設(shè)計時就明確規(guī)定，并在研究期間嚴(yán)格遵守不能隨意改變2023/6/78BG1.基本概念舉例說明下列研究的起始事件與終點事件急性白血病患者進行骨髓移植后以是否復(fù)發(fā)來評價骨髓移植效果職業(yè)性鉛中毒的危險因素(開始職業(yè)性接觸至出現(xiàn)鉛中毒癥狀)冠心病患者兩次發(fā)病的時間間隔大腸癌患者手術(shù)后存活情況(手術(shù)、死亡)接受健康教育對青少年戒煙到復(fù)吸的影響因素分析接受某種保險方式后的中途退保分析2023/6/79BG1.基本概念

生存時間(survivaltime)或失效時間(failuretime)生存時間指觀察到的存活時間常用符號t表示生存時間是生存分析中的重要信息，必須準(zhǔn)確明確規(guī)定起始事件、終點事件時間的測度單位(年、月、日)2023/6/710BG1.基本概念

整個研究的觀察時間研究開始到研究結(jié)束的時間因為有起始事件發(fā)生時間、終點事件發(fā)生時間、觀察開始時間、觀察結(jié)束時間，生存資料數(shù)據(jù)分為完全數(shù)據(jù)(completedata)和截尾數(shù)據(jù)(censoreddata)2023/6/711BG1.基本概念完全數(shù)據(jù)：指從觀察起點到發(fā)生死亡事件所經(jīng)歷的時間，生存時間是完整確切的。截尾數(shù)據(jù)或截尾值(censoredvalue)，又稱刪失值或終檢值。生存時間觀察過程的截止不是由于死亡/終點事件，而是由于其他原因引起的，稱為截尾(censored)從觀察起點到截尾時點所經(jīng)歷的生存時間稱為截尾數(shù)據(jù)，習(xí)慣上在生存時間右上角標(biāo)注“＋”表示2023/6/712BG1.基本概念截尾的主要原因：①失訪(withdrawal):失去聯(lián)系，如信訪無回音、電話采訪不應(yīng)答、上門采訪找不到人、搬遷沒留地址等②退出:死于非研究因素或非處理因素而退出研究，如死于意外或其他疾?、劢K止:設(shè)計時規(guī)定的研究時限已到而終止觀察，但研究對象仍然存活2023/6/713BG2023/6/714BG2023/6/715BG1.基本概念完全數(shù)據(jù)提供了觀察對象確切的生存時間，是生存分析的主要依據(jù)；截尾數(shù)據(jù)僅提供了部分信息，研究者并不知道觀察對象確切的生存時間。截尾數(shù)據(jù)太多會影響生存分析的效果那么截尾數(shù)據(jù)能不能刪除？2023/6/716BG1.基本概念

對生存資料的兩種錯誤分析拋棄截尾數(shù)據(jù)，只考慮確切數(shù)據(jù)損失樣本含量、損失了信息，截尾數(shù)據(jù)提供部分信息，說明在某時刻之前仍存活將截尾數(shù)據(jù)當(dāng)作確切數(shù)據(jù)處理

低估了生存時間的平均水平，截尾數(shù)據(jù)中存在生存時間較長的數(shù)據(jù)，如果損失，會使結(jié)果產(chǎn)生偏性2023/6/717BG1.基本概念對截尾數(shù)據(jù)進行分析是生存分析的重要特點，在生存分析中，結(jié)局變量常以1表示出現(xiàn)結(jié)局，0表示截尾。應(yīng)變量有2個:生存時間t

和結(jié)局變量(0-1)2023/6/718BG2.生存資料的特點①蘊涵有結(jié)局和時間兩個方面的信息；②結(jié)局為兩分類互斥事件；③一般是通過隨訪收集得到，隨訪觀察往往是從某統(tǒng)一時間點(如確診、入院或?qū)嵤┦中g(shù)等某種處理措施后)開始，觀察到某規(guī)定時間點截止；④常因失訪等原因造成某些研究對象的生存時間數(shù)據(jù)不完整；⑤分布類型復(fù)雜，需用生存分析2023/6/719BG3.生存資料的數(shù)據(jù)形式2023/6/720BG4.生存分析的基本內(nèi)容①描述生存過程：研究生存時間的分布特點，估計生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤、繪制生存曲線等。例如，根據(jù)乳腺癌患者手術(shù)后的生存資料，可以估計不同時間點的生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤，如1年生存率、3年生存率、5年生存率等，還可以繪制生存曲線，觀察乳腺癌患者手術(shù)后的生存過程。常用方法有乘積極限法和壽命表法。2023/6/721BG4.生存分析的基本內(nèi)容②比較生存過程：獲得生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的估計值后，可進行兩組或多組生存曲線(生存過程)的比較。例如，比較兩種不同治療措施治療惡性腫瘤患者的生存曲線，可了解哪種治療措施較優(yōu)，從而為臨床決策提供依據(jù)。常用方法有對數(shù)秩檢驗。2023/6/722BG4.生存分析的基本內(nèi)容③生存過程的影響因素分析例如，為了改善鼻咽癌患者的預(yù)后，應(yīng)先了解可能影響患者預(yù)后的因素，如年齡、病程、病情、術(shù)前健康狀況、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后有無感染、輔助治療措施、營養(yǎng)狀況等，通過隨訪收集患者術(shù)后的生存時間和上述因素的資料，然后采用多因素生存分析方法確定影響患者預(yù)后的主要因素，從而為在手術(shù)前后進行預(yù)防或干預(yù)提供參考依據(jù)。常用的多因素生存分析方法：Cox比例風(fēng)險回歸模型2023/6/723BG生存分析的基本方法統(tǒng)計描述統(tǒng)計指標(biāo):生存率、中位生存時間列表和繪圖:生存曲線統(tǒng)計推斷參數(shù)法：指數(shù)分布、威布爾分布等非參數(shù)法：log-rank檢驗(單因素分析)半?yún)?shù)法：Cox回歸(多因素分析)2023/6/724BG二、生存資料的統(tǒng)計描述生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤中位生存期生存曲線2023/6/725BG基本概念2023/6/726BG基本概念2023/6/727BG基本概念2023/6/728BG基本概念2023/6/729BG基本概念2023/6/730BG基本概念2023/6/731BG常用方法乘積極限法(product-limitmethod)也稱為Ｋ-Ｍ法(Kaplan-Meier法)小樣本資料或大樣本未分段(未按時間分組)資料壽命表法(lifetablemethod)大樣本分段(按時間分組)資料2023/6/732BG1.未分組資料(乘積極限法/Kaplan-Meier法)2023/6/733BG2023/6/734BG2023/6/735BG2.分組資料(壽命表法life-tablemethod)2023/6/736BG2023/6/737BG中位生存期為2.32023/6/738BG生存資料的統(tǒng)計描述SPSS實現(xiàn)——例12023/6/739BG2023/6/740BG2023/6/741BG生存資料的統(tǒng)計描述SPSS實現(xiàn)——例22023/6/742BG2023/6/743BG2023/6/744BG三、生存曲線比較(單因素分析)2023/6/745BG對上例進行分析時兩種錯誤的做法：錯誤1：采用平均生存時間而不是中位生存時間來表示生存時間的平均水平。錯誤2：采用常規(guī)t檢驗或方差分析進行組間比較。2023/6/746BG2023/6/747BG三、生存曲線比較(單因素分析)2023/6/748BG三、生存曲線比較(單因素分析)2023/6/749BG2023/6/750BG2023/6/751BG生存資料分析的基本要求樣本應(yīng)由隨機抽樣得到，要保證一定的樣本含量死亡例數(shù)不宜太少截尾例數(shù)不宜太多生存時間應(yīng)盡可能精確2023/6/752BG對數(shù)秩檢驗(log-rank)注意事項屬于單因素分析方法，適用于兩組及多組間的比較可用于時間未分組的資料，也可用于時間分組資料各組間生存時間的比較根據(jù)各組生存曲線的高低及中位生存時間判斷需滿足生存資料的基本要求，且各樣本生存曲線不能交叉生存曲線若出現(xiàn)交叉，則提示可能存在混雜因素，應(yīng)采用分層對數(shù)秩檢驗或Cox比例風(fēng)險回歸模型進行分析2023/6/753BG生存曲線比較SPSS實現(xiàn)——例32023/6/754BG2023/6/755BG四、Cox回歸對生存時間資料進行單因素分析(log-rank檢驗)時，要求各對比組在非處理因素方面均衡可比，而實際工作中卻很難做到；很多因素會對生存時間產(chǎn)生影響，需用多因素分析方法。Cox回歸也稱比例風(fēng)險模型(Proportionalhazardsmodel)是對生存資料進行多因素分析常用的統(tǒng)計方法2023/6/756BG四、Cox回歸Cox回歸模型的一般形式回歸系數(shù)的解釋Cox回歸應(yīng)用條件回歸系數(shù)的估計及假設(shè)檢驗Cox回歸分析應(yīng)注意的問題2023/6/757BG1.Cox回歸模型的一般形式2023/6/758BG2023/6/759BG1.Cox回歸模型的一般形式2023/6/760BG2.回歸系數(shù)的解釋相對危險度RR:兩個風(fēng)險函數(shù)(率)之比(風(fēng)險比)當(dāng)Xi為有無某危險因素時(0-1變量)2023/6/761BG2.回歸系數(shù)的解釋在其他自變量固定不變時，自變量Xi每改變一個單位，得到的相對危險度RR的對數(shù)值。RR=exp(β)β>0,RR>1危險因素β＝0,RR＝1無作用β<0,RR<1保護因素RR的解釋與自變量的編碼有關(guān)2023/6/762BG2023/6/763BG2023/6/764BG3.Cox回歸應(yīng)用條件獨立性等比例風(fēng)險風(fēng)險比與時間無關(guān)，為常數(shù)自變量的取值及作用大小不隨時間變化而變化例：在研究10中，有糖尿病的發(fā)生心臟病的風(fēng)險始終是無糖尿病的3倍。對數(shù)線性：自變量與對數(shù)風(fēng)險比呈線性關(guān)系

2023/6/765BG2023/6/766BG2023/6/767BG2023/6/768BG4.回歸系數(shù)估計及假設(shè)檢驗回歸系數(shù)的估計—極大似然法(偏似然函數(shù))假設(shè)檢驗方法似然比檢驗Wald卡方檢驗Score比分檢驗借助統(tǒng)計軟件估計回歸系數(shù)，進行假設(shè)檢驗對SPSS軟件：Analyze/Survival/CoxRegression2023/6/769BG5.Cox回歸分析應(yīng)注意的問題等比例風(fēng)險的假定影響因素(協(xié)變量)各水平的生存曲線無交叉協(xié)變量與時間交互項無統(tǒng)計學(xué)意義回歸系數(shù)解釋、變量賦值與編碼、假設(shè)檢驗、建模策略等與logistic回歸類似樣本含量估計注意時依協(xié)變量Cox模型2023/6/770BGCox回歸分析SPSS實現(xiàn)——例8.82023/6/771BGCox回