阿爾茨海默病診斷進展

阿爾茨海默病診斷進展阿爾茨海默病診斷進展衛(wèi)生部北京醫(yī)院彭丹濤衛(wèi)生部北京醫(yī)院彭丹濤一、臨床診斷標準一、臨床診斷標準（一）NINCDS—ADRDA臨床診斷標準（一）NINCDS—ADRDA臨床診斷標準1.I很可能（probable)診斷標準：1.I很可能（probable)診斷標準：臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認為癡呆；兩種及以上認知領(lǐng)域缺陷；記憶和其它認知障礙進行性加重；無意識障礙；40-90歲起病，常在65歲以后，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認知障礙。臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認為癡呆；兩種及以上認知領(lǐng)域缺陷；記憶和其它認知障礙進行性加重；無意識障礙；40-90歲起病，常在65歲以后，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認知障礙。2.II支持很可能（probable)診斷標準：2.II支持很可能（probable)診斷標準：（家族中有類似病人，尤其有神經(jīng)病理證實者；實驗室檢查結(jié)果：腰穿腦脊液壓力正常；腦電（家族中有類似病人，尤其有神經(jīng)病理證實者；實驗室檢查結(jié)果：腰穿腦脊液壓力正常；腦電圖正?；驘o特異性改變，如慢波增加；CT檢查證實有腦萎縮，且隨病程進行性加重。這是1984AD80％一100％，敏感性達81％一88％，特異性達90％。在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，該診斷標準在應(yīng)用中存在局限性，2007年對其進行了重新修訂。（二）修訂NINCDS—ADRDA診斷標準（二）修訂NINCDS—ADRDA診斷標準1.可能為AD:A+B、C、D或E中至少一個核心癥狀：1.可能為AD:A+B、C、D或E中至少一個核心癥狀：A.早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點：A.早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點：逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月；客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常；情景記憶障礙可在起病或逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月；客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常；情景記憶障礙可在起病或2.支持特征：2.支持特征：B.存在內(nèi)顳葉萎縮B.存在內(nèi)顳葉萎縮MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)（參考同年齡人群的常模）。C.腦脊液生物標記異常AβC.腦脊液生物標記異常Aβ1-42降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在。D.D.PET的特殊表現(xiàn)：雙側(cè)顳葉糖代謝減低；其它有效的配體，如FDDNP預見AD病理的改變。E.直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD。E.直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD。該診斷標準出臺后，對臨床和科研有很大的幫助。該診斷標準出臺后，對臨床和科研有很大的幫助。二、歐盟針對AD的診治的建議（一）二、歐盟針對AD的診治的建議（一）2010年，歐盟針對AD的診治提出了建議：2010年，歐盟針對AD的診治提出了建議：應(yīng)由知情者補充臨床病史（應(yīng)由知情者補充臨床病史（A），知情者問卷，如有可能應(yīng)使用（最佳實踐建議）認知功能下降導致的生活功能獨立性受損在癡呆的診斷標準中是一項關(guān)鍵內(nèi)容，需在診（A認知功能下降導致的生活功能獨立性受損在癡呆的診斷標準中是一項關(guān)鍵內(nèi)容，需在診（A（最佳實踐建議對所有患者都應(yīng)進行認知功能評估（A），疑似或極早期的AD患者應(yīng)進行定量神經(jīng)心理（B（尤其是延遲回憶（A對于中度記憶障礙者，線索回憶比自由回憶更為合適（B）；所有患者都應(yīng)進行BPSD評估（A），適當?shù)脑u分量表從知情者處獲取信息（最佳實踐建議），對AD患者伴隨疾病的評估。（一）記憶（一）記憶建議采用加州言語學習測驗(CVLT)建議采用加州言語學習測驗(CVLT)Buschke自由回憶和線索選擇性提醒回憶測驗——可鑒定是否為早期AD。Rey聽覺言語學習試驗（TheReyAuditoryVerbalLearningTest，RAVLT)可以區(qū)分出AD患者和非癡呆患者，或?qū)D和其他類型的癡呆患者予以8383–86%（0分情況對AD診斷的特異性高達97%。輕度AD患者的自由回憶和線索回憶的測驗結(jié)果不同。性高達97%。輕度AD患者的自由回憶和線索回憶的測驗結(jié)果不同。（二）執(zhí)行功能（二）執(zhí)行功能采用Wisconsin卡片分類測驗（Wisconsincardsortingtest，WCST）中的持續(xù)反應(yīng)，連線測驗（TrailMakingtest）處理速度下降。采用Wisconsin卡片分類測驗（Wisconsincardsortingtest，WCST）中的持續(xù)反應(yīng)，連線測驗（TrailMakingtest）處理速度下降。（三）語言（理解和表達、閱讀和寫作）、運用和視空間能力（三）語言（理解和表達、閱讀和寫作）、運用和視空間能力可采用Boston命名測驗（BostonNamingtest）、等級命名測驗（GradedNamingtest）及Benton視覺保持測驗（Bentonvisualretentiontest），Benton視覺保持測驗的高錯誤率甚至在AD診斷的10年前即可預測疾病?？刹捎肂oston命名測驗（BostonNamingtest）、等級命名測驗（GradedNamingtest）及Benton視覺保持測驗（Bentonvisualretentiontest），Benton視覺保持測驗的高錯誤率甚至在AD診斷的10年前即可預測疾病。（四）日常生活能力的評估（四）日常生活能力的評估從認知功能下降到日常生活能力（ADL從認知功能下降到日常生活能力（ADL）受損才能診斷癡呆，評估量表包含：癡呆功能障礙評價知情人問卷、BristolADLADL廣泛用于Blessed-Roth（五）行為和精神癥狀的評估（五）行為和精神癥狀的評估大多數(shù)癡呆患者和35-75%的MCI患者在疾病發(fā)展過程中都會出現(xiàn)BPSD，BPSD會導致認知功能和日常能力下降，可采用神經(jīng)精神癥狀問卷、CERAD癡呆行為評定量表（CERAD–BRSD）、Cornell癡呆抑郁量表（CSDD），CSDD綜合了看護者和患者訪談，側(cè)重評價癡呆的激越和抑郁表現(xiàn)。還有15項老年抑郁量也可進行行為和精神癥狀的評估。大多數(shù)癡呆患者和35-75%的MCI患者在疾病發(fā)展過程中都會出現(xiàn)BPSD，BPSD會導致認知功能和日常能力下降，可采用神經(jīng)精神癥狀問卷、CERAD癡呆行為評定量表（CERAD–BRSD）、Cornell癡呆抑郁量表（CSDD），CSDD綜合了看護者和患者訪談，側(cè)重評價癡呆的激越和抑郁表現(xiàn)。還有15項老年抑郁量也可進行行為和精神癥狀的評估。三、三、歐盟針對AD的診治的建議（二）CT和MRICT和MRIAD（B）：MRI對檢測皮層下血管改變（例如關(guān)鍵部位梗死）和提示有特殊疾?。ㄈ鏜S、PSP、MSA、CBD、朊病毒病、FTLD）敏感；薄層CT和MRIT1冠狀位和T2軸位可以用于識別海馬萎縮，早發(fā)型AD腦后部區(qū)域萎縮；MRI有助于監(jiān)測疾病演變情況；當對診斷存有疑慮時，早發(fā)型AD腦后部區(qū)域萎縮；MRI有助于監(jiān)測疾病演變情況；當對診斷存有疑慮時，F(xiàn)GD-PET和灌注SPECT是有用的輔助手段（B）：SPECT灌注陽性AD概率為84%，SPECT陰性AD概率為52%；FDG-PET顯示顳頂和上顳/后顳區(qū)、后扣帶回皮層和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改變。淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術(shù)；多巴胺能SPECT可以幫助鑒別AD和DLB,靈敏度和特異性約為85%（A）；應(yīng)用FDG-PET鑒別AD和FTD，美國醫(yī)保可報銷。FGD-PET和灌注SPECT是有用的輔助手段（B）：SPECT灌注陽性AD概率為84%，SPECT陰性AD概率為52%；FDG-PET顯示顳頂和上顳/后顳區(qū)、后扣帶回皮層和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改變。淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術(shù)；多巴胺能SPECT可以幫助鑒別AD和DLB,靈敏度和特異性約為85%（A）；應(yīng)用FDG-PET鑒別AD和FTD，美國醫(yī)?？蓤箐N。（一）影像學（一）影像學PPT14是AD的患者的影像學。PPT15是AD患者的PET成像，可以看出，左側(cè)患者頂枕交界的顳葉、額葉都有葡萄糖代謝的下降。PPT14是AD的患者的影像學。PPT15是AD患者的PET成像，可以看出，左側(cè)患者頂枕交界的顳葉、額葉都有葡萄糖代謝的下降。（二）腦電圖（二）腦電圖疑似CJD（B疑似CJD（BEEGAD的EEG表現(xiàn)為αθ14%的病例在疾病早期EEGEEG用作AD的鑒別診斷，EEG可提供CJD的早期證據(jù)，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。（三）腦脊液檢測（三）腦脊液檢測不典型AD的鑒別診斷中建議采用常規(guī)CSF檢查（最佳實踐推薦）。對于急性進行性癡呆患者建議測定CSF的14-3-3不典型AD的鑒別診斷中建議采用常規(guī)CSF檢查（最佳實踐推薦）。對于急性進行性癡呆患者建議測定CSF的14-3-3蛋白或總tau蛋白以診斷CJD（B級CSF總tau蛋白、磷酸化tau蛋白和Aβ 42改變支持AD診斷（B級）。Aβ 42水平下降、tau蛋白或磷酸化tau蛋白升高，這些標記物支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時特異性低（39–90%），這可能與合并AD病理改變有關(guān)。四、阿爾茨海默病概念修改：癡呆新術(shù)語四、阿爾茨海默病概念修改：癡呆新術(shù)語2010年，萊森紐若針對阿爾茨海默病，修正了新的癡呆術(shù)語。2010年，萊森紐若針對阿爾茨海默病，修正了新的癡呆術(shù)語。（一）阿爾茨海默病的新概念（一）阿爾茨海默病的新概念經(jīng)典的AD概念，指“臨床病理特性”，而新的AD概念，指“臨床生化特性”：經(jīng)典的AD概念，指“臨床病理特性”，而新的AD概念，指“臨床生化特性”：1.臨床：AD樣癥狀，以漸進性記憶力減退為首發(fā)，并貫穿整個疾病過程突出表現(xiàn)1.臨床：AD樣癥狀，以漸進性記憶力減退為首發(fā)，并貫穿整個疾病過程突出表現(xiàn)2.病理：病理性淀粉樣斑（SP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）2.病理：病理性淀粉樣斑（SP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）3.生化：標志病理的生物標識3.生化：標志病理的生物標識（1）特異性:①腦脊液生化標識：低Aβ（1）特異性:①腦脊液生化標識：低Aβ含量，高tau、p-tau蛋白，更特異性指標：tau蛋白和Aβ比率增高；②PiB-PET及其他PET（18F-AV-45）。（（2）非特異性：影像學標識：AD病理區(qū)繼發(fā)性的腦改變：海馬、內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，脫氧葡萄糖PET顯示的額頂區(qū)葡萄糖代謝減低。（二）AD各階段概念（二）AD各階段概念1.AD病理期（Alzheimer'spathology）1.AD病理期（Alzheimer'spathology）2.AD的臨床前階段（PreclinicalstatesofAlzheimer'sdisease）2.AD的臨床前階段（PreclinicalstatesofAlzheimer'sdisease）（1）AD的無癥狀有危險因素階段（Asymptomaticat-riskstateforAD）（1）AD的無癥狀有危險因素階段（Asymptomaticat-riskstateforAD）（2）AD癥狀前期（PresymptomaticAD）（2）AD癥狀前期（PresymptomaticAD）3.AD前驅(qū)期（癡呆前期）ProdromalAD，(predementia)3.AD前驅(qū)期（癡呆前期）ProdromalAD，(predementia)4.阿爾茨海默癡呆期（Alzheimer'sdiseasedementia）4.阿爾茨海默癡呆期（Alzheimer'sdiseasedementia）（1）典型性AD（TypicalAlzheimer'sdisease）（1）典型性AD（TypicalAlzheimer'sdisease）（2）非典型性AD（AtypicalAlzheimer'sdisease）（2）非典型性AD（AtypicalAlzheimer'sdisease）5.混合型AD（MixedAlzheimer'sdisease）5.混合型AD（MixedAlzheimer'sdisease）6.輕度認知功能障礙（Mildcognitiveimpairment）6.輕度認知功能障礙（Mildcognitiveimpairment）（三）所有原因癡呆的核心臨床診斷標準（三）所有原因癡呆的核心臨床診斷標準2011年，制定了癡呆的統(tǒng)一診斷標準，具備以下認知或行為（神經(jīng)-精神）癥狀時可2011年，制定了癡呆的統(tǒng)一診斷標準，具備以下認知或行為（神經(jīng)-精神）癥狀時可以診斷為癡呆：以診斷為癡呆：1.日常生活工作能力受損，且；1.日常生活工作能力受損，且；2.生活能力和執(zhí)行能力較先前水平降低。且；2.生活能力和執(zhí)行能力較先前水平降低。且；3.無法用譫妄或其他嚴重精神疾病來解釋；3.無法用譫妄或其他嚴重精神疾病來解釋；4.認知損害可由以下方式發(fā)現(xiàn)或診斷：a.病史采集（患者及知情者）。b.客觀認（4.認知損害可由以下方式發(fā)現(xiàn)或診斷：a.病史采集（患者及知情者）。b.客觀認（供確信診斷時進行）；5.認知或行為受損至少包括以下中的2項：5.認知或行為受損至少包括以下中的2項：（（1）記重要事件或約會、在熟悉的地方迷路；（（2）不能勝任財務(wù)管理、決斷力差、不能計劃復雜的活一連串的活動；（（3）前方物品、不能使用簡單的工具或衣物與軀體關(guān)系定向困難；（（4）語言功能受損（說、讀、寫）寫和書寫錯誤；（5（5）主動性喪失、淡漠、動力缺乏、社會退縮、對先前所從事活動興趣降低、悟性喪失、強迫行為、出現(xiàn)社會不當行為。熟練的臨床醫(yī)生根據(jù)患者和知情者所提供的日常生活事件的描述做出診斷。熟練的臨床醫(yī)生根據(jù)患者和知情者所提供的日常生活事件的描述做出診斷。（四）很可能AD癡呆的核心臨床診斷標準（四）很可能AD癡呆的核心臨床診斷標準符合癡呆診斷標準，并具以下特點：符合癡呆診斷標準，并具以下特點：1、隱匿起病，緩慢進展，數(shù)月至數(shù)年，并非數(shù)小時或數(shù)天；1、隱匿起病，緩慢進展，數(shù)月至數(shù)年，并非數(shù)小時或數(shù)天；2、報告或觀察到明確的認知功能惡化，且；2、報告或觀察到明確的認知功能惡化，且；3、病史及體檢發(fā)現(xiàn)早期顯著的認知障礙如下分類；3、病史及體檢發(fā)現(xiàn)早期顯著的認知障礙如下分類；（（1）遺忘表現(xiàn)：AD項認知功能受損證據(jù)。（2）非遺忘表現(xiàn)：（2）非遺忘表現(xiàn)：（（a）語言障礙：最突出的缺損是找詞困難，同時存在其他認知功能缺損；（（b）失讀，同時還表現(xiàn)其他認知區(qū)域受損；（（c）其他認知區(qū)域受損。（五）AD的結(jié)構(gòu)改變（五）AD的結(jié)構(gòu)改變PPT22顯示了病人的整個發(fā)病階段，從正常到臨床前期，然后到輕度認知功能損害，到癡呆的發(fā)病過程。PPT22顯示了病人的整個發(fā)病階段，從正常到臨床前期，然后到輕度認知功能損害，到癡呆的發(fā)病過程。其實病人正常的時候很可能已有A其實病人正常的時候很可能已有Aβ的沉積，在腦脊液里或PET可以看到，隨著發(fā)展又出現(xiàn)了神經(jīng)原纖維纏結(jié)，然后出現(xiàn)了tau的變化，最后發(fā)生結(jié)構(gòu)的萎縮。1.內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTA)的分級1.內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTA)的分級PPT24顯示的是海馬的萎縮結(jié)構(gòu)變化，程度從0分至4分。有脈絡(luò)裂為1分，脈絡(luò)裂和顳角都可以看到是2分，海馬的整個形狀可以看到為3分，海馬邁過側(cè)腦室是4分。3分和4分一定是異常的，2分以前有可能正常的，也可能是AD早期，或者是MCI期。PPT24顯示的是海馬的萎縮結(jié)構(gòu)變化，程度從0分至4分。有脈絡(luò)裂為1分，脈絡(luò)裂和顳角都可以看到是2分，海馬的整個形狀可以看到為3分，海馬邁過側(cè)腦室是4分。3分和4分一定是異常的，2分以前有可能正常的，也可能是AD早期，或者是MCI期。2.后部/頂部萎縮的分級2.后部/頂部萎縮的分級PPT25顯示的是頂葉的萎縮，APPT25顯示的是頂葉的萎縮，Aβ后扣帶回溝與頂枕溝已經(jīng)成為直線，是1分，頂葉已經(jīng)萎縮；如果溝擴展，而回已經(jīng)縮小，是2分；如果回已經(jīng)成線狀，是3分。此時病人會出現(xiàn)很多臨床癥狀，如失用等。后扣帶回溝與頂枕溝已經(jīng)成為直線，是1分，頂葉已經(jīng)萎縮；如果溝擴展，而回已經(jīng)縮小，是2分；如果回已經(jīng)成線狀，是3分。此時病人會出現(xiàn)很多臨床癥狀，如失用等。五、DSM-5的診斷標準五、DSM-5的診斷標準2013年，美國的精神科協(xié)會（APA）推出了DSM-5的診斷標準，在該診斷標準中，癡呆的術(shù)語改為NCD，即神經(jīng)認知功能障礙，分為輕度及中重度。DSM-IV提出“譫妄、癡呆、遺忘性及其他老年認知障礙”，DSM-V改為“譫妄、顯著神經(jīng)認知障礙、輕微神經(jīng)2013年，美國的精神科協(xié)會（APA）推出了DSM-5的診斷標準，在該診斷標準中，癡呆的術(shù)語改為NCD，即神經(jīng)認知功能障礙，分為輕度及中重度。DSM-IV提出“譫妄、癡呆、遺忘性及其他老年認知障礙”，DSM-V改為“譫妄、顯著神經(jīng)認知障礙、輕微神經(jīng)認知障礙”。（一）DSM-V概念的含義（一）DSM-V概念的含義1.DSM-IV：術(shù)語不實用，不能代表一個概念的整體；1.DSM-IV：術(shù)語不實用，不能代表一個概念的整體；2.DSM-V：包括一系列障礙：年齡組、原有較高認知水平的下降-神經(jīng)認知障礙可能疊加于神經(jīng)發(fā)育障礙；2.DSM-V：包括一系列障礙：年齡組、原有較高認知水平的下降-神經(jīng)認知障礙可能疊加于神經(jīng)發(fā)育障礙；3.認知障礙預后多樣性：3.認知障礙預后多樣性：（（1）進展性：輕微和顯著神經(jīng)認知障礙可能是同一障礙的早期或晚期階段 神經(jīng)變性障礙和某些類型的血管性認知損害；（（2）非進展性損害：如創(chuàng)傷性腦損傷或中風后遺癥；（3）波動性損害：多發(fā)性硬化；（3）波動性損害：多發(fā)性硬化；（4）改善：HIV的成功治療或物質(zhì)濫用的長期戒用；（4）改善：HIV的成功治療或物質(zhì)濫用的長期戒用；4.類型：病因?qū)W-腦結(jié)構(gòu)、功能或化學改變-亞型；4.類型：病因?qū)W-腦結(jié)構(gòu)、功能或化學改變-亞型；5.譫妄：意識水平；5.譫妄：意識水平；6.顯著神經(jīng)認知障礙6.顯著神經(jīng)認知障礙MajorNeurocognitiveDisorder喪失工具性日常生活能力獨立性；7.輕微神經(jīng)認知障礙MinorNeurocognitiveDisorder：一個或多個領(lǐng)域存在輕度認7.輕微神經(jīng)認知障礙MinorNeurocognitiveDisorder：一個或多個領(lǐng)域存在輕度認知缺陷，但通過努力或代償策略能夠日常生活獨立（即有完好的工具性日常生活活動）。知缺陷，但通過努力或代償策略能夠日常生活獨立（即有完好的工具性日常生活活動）。（二）譫妄（二）譫妄譫妄，指意識水平層面。意識水平、定向力、注意力的集中、保持和轉(zhuǎn)移能力的紊亂。譫妄經(jīng)常與顯著/輕微神經(jīng)認知障礙共存。譫妄，指意識水平層面。意識水平、定向力、注意力的集中、保持和轉(zhuǎn)移能力的紊亂。譫妄經(jīng)常與顯著/輕微神經(jīng)認知障礙共存。DSM-V指已經(jīng)存在的神經(jīng)認知障礙不能解釋認知改變：DSM-V指已經(jīng)存在的神經(jīng)認知障礙不能解釋認知改變：1.1.意識（awareness）水平紊亂，以及注意的指向、集中、保持和轉(zhuǎn)移能力降低；2.認知改變（如定向、執(zhí)行能力、語言、視空間覺、學習和記憶的損害）；2.認知改變（如定向、執(zhí)行能力、語言、視空間覺、學習和記憶的損害）；（1）意識水平嚴重下降時無法評估；（1）意識水平嚴重下降時無法評估；（（2）已經(jīng)存在的神經(jīng)認知障礙應(yīng)該不能很好地解釋這些改變；3.從病史、軀體檢查或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果有證據(jù)說明，紊亂是軀體疾病的直接生理后果；3.從病史、軀體檢查或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果有證據(jù)說明，紊亂是軀體疾病的直接生理后果；4.紊亂在短時間內(nèi)進展（通常幾小時至幾天）并且嚴重程度常常在一天中波動。4.紊亂在短時間內(nèi)進展（通常幾小時至幾天）并且嚴重程度常常在一天中波動。（三）顯著神經(jīng)認知障礙診斷標準（三）顯著神經(jīng)認知障礙診斷標準1.至少一個領(lǐng)域中存在原有認知水平明顯下降的證據(jù)，根據(jù)：1.至少一個領(lǐng)域中存在原有認知水平明顯下降的證據(jù)，根據(jù)：（（1）患者或知情者訴說，或臨床醫(yī)生觀察明確認知領(lǐng)域下降（（2認知領(lǐng)域明確下降客觀評定依（>2.0SD，或在第2.5百分位以下）2.認知缺陷足以妨礙日常生活能力獨立性（至少需要協(xié)助進行工具性日常生活活動，即更復雜的任務(wù)，如財務(wù)或管理藥物）2.認知缺陷足以妨礙日常生活能力獨立性（至少